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  • Généralités sur BRAF dans le CPNPC

  • Mutation BRAF Y472C

  • Mutation BRAF G466V

  • Mutation BRAF G469A

  • Mutation BRAF L597V

  • Mutation BRAF V600E

  • Essais cliniques BRAF

En bref :

BRAF est une kinase qui joue un rôle clé dans la voie de signalisation des MAP kinases. Dans le cancer du poumon, les mutations sont peu fréquentes et se retrouvent surtout chez les fumeurs porteurs d’un adénocarcinome.

BRAF appartient à une famille de sérine-thréonine kinases qui inclut ARAF, BRAF, et CRAF (RAF1). Les RAF kinases sont des médiateurs essentiels de la voie de signalisation MAP kinase. Elles exercent leur effet principalement par la phosphorylation et l’activation de MEK qui se produit par dimérisation (hétéro- ou homo-) des molécules de RAF. En tant qu’élément de la voie MAP kinase, RAF joue un rôle essentiel dans de nombreux processus cellulaires, tels que la prolifération, la différentiation et la régulation transcriptionnelle.

Les mutations de BRAF ont été impliquées dans la pathogénie de plusieurs cancers, incluant le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer colo-rectal, le cancer papillaire de la thyroïde, et le cancer ovarien (Davies et al. 2002).

Mutations de BRAF dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Les mutations somatiques de BRAF ont été trouvées dans environ 3 à 5% des CBNPC (Brose et al. 2002; Davies et al. 2002; Pratilas et al. 2008; Paik et al. 2011; Marchetti et al. 2011), principalement dans les adénocarcinomes. Les mutations de BRAF sont surtout retrouvées chez les fumeurs ou ex-fumeurs (Paik et al. 2011; Pratilas et al. 2008 ; Sasaki et al. 2012)

Contrairement au mélanome où la majorité de mutations de BRAF se produisent sur la valine 600 (mutation V600) sur l’exon 15 du domaine kinase, les mutations de BRAF dans le cancer du poumon se produisent également à d’autres niveaux du domaine kinase. Dans une étude sur 739 patients présentant un adénocarcinome pulmonaire, les mutations de BRAF étaient présentes chez 36 patients (4,9%). Chez ces 36 patients, les mutations de BRAF identifiées étaient de type V600E dans 57% des cas et non V600E dans 43% des cas ( Marchetti et al. 2011). Une proportion de 50% de V600E et 50% non-V600E est retrouvée dans une autre série (Cardarella et al. 2013).

Dans la grande majorité de cas, les mutations de BRAF sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.).

 

 

Date de mise à jour : 26/7/2013

Mutation BRAF Y472C dans le CPNPC

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 11)
Fréquence des mutations BRAF dans le CPNPC3 à 5% des CPNPC
Fréquence des mutations Y472C au sein des mutations de BRAFUn cas décrit à cejour
(Sen et al. 2012)
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseInconnue à ce jour (a)
Réponse aux anticorps anti EGFRInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs de BRAFInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs de MEKInconnue à ce jour
Réponse au dasatinibSensibilité augmentée (b)

La mutation Y472C correspond à un changement d’acide aminé en position 472 dans BRAF, avec une tyrosine (Y) remplacée par une cystéine (C). Cette mutation se produit au sein du domaine  kinase. La plupart des protéines mutantes BRAF ont une activité kinase augmentée et une activité transformante in vitro (Davies et al. 2002). D’autres à l’inverse ont une activité kinase réduite ; c’est le cas des protéines correspondant aux mutations G466V et Y472C​ (Sen et al. 2012​).

a des mutations de BRAF ont été associées à une sensibilité diminuée à un EGFR TKI, le gefitinib, dans des modèles cellulaires de cancers du poumon (Gandhi et al. 2009 ; Pratilas et al. 2008). Il faut également noter que les mutations de BRAF sont souvent retrouvées dans les tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations causales.

b Chez un patient porteur de la mutation BRAF Y472C, et en l’absence d’autres mutations identifiées de BRAF, EGFR, KRAS, ou de fusion d’ALK, une réponse prolongée a été obtenue avec le dasatanib, un inhibiteur de tyrosine kinase Src et BCR/ABL (Sen et al. 2012).

Date de mise à jour: 15/9/2013

Mutation BRAF G466V dans le CPNPC

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 11)
Fréquence des mutations BRAF3 à 5% des CPNPC
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseInconnue à ce jour (a)
Réponse aux anticorps anti EGFRInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs de BRAFInconnue à ce jour (b)
Réponse aux inhibiteurs de MEKInconnue à ce jour

 

La mutation G466V correspond à un changement d’acide aminé en position 466 dans BRAF, avec une glycine (G) remplacée par une valine (V). Cette mutation se produit au sein du domaine  kinase. La plupart des protéines mutantes BRAF ont une activité kinase augmentée et une activité transformante in vitro (Davies et al. 2002). D’autres à l’inverse ont une activité kinase réduite ; c’est le cas des protéines correspondant aux mutations G466V et Y472C​ (Sen et al. 2012​).

a des mutations de BRAF ont été associées à une sensibilité diminuée à un EGFR TKI, le gefitinib, dans des modèles cellulaires de cancers du poumon (Gandhi et al. 2009 ; Pratilas et al. 2008). Il faut également noter que les mutations de BRAF sont souvent retrouvées dans les tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations causales.

b pour les patients porteurs d’une mutation de BRAF G466V, on ne dispose pas de résultats quant à l’effet d’inhibiteurs de BRAF ​.

 

Date de mise à jour : 12/5/2013

Mutation BRAF G469A dans le CPNPC

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 11)
Fréquence des mutations BRAF3 à 5% des CPNPC
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseInconnue à ce jour (a)
Réponse aux anticorps anti EGFRInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs de BRAFInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs de MEKInconnue à ce jour

 

La mutation G469A correspond à un changement d’acide aminé en position 469 dans BRAF, avec une glycine (G) remplacée par une alanine (A). Cette mutation se produit au sein du domaine  kinase. Certaines protéines mutantes BRAF comme la G469A ont une activité kinase augmentée et une activité transformante in vitro (Davies et al. 2002). D’autres à l’inverse ont une activité kinase réduite ; c’est le cas des protéines correspondant aux mutations G466V et Y472C​ (Sen et al. 2012​).

Les réponses cliniques aux inhibiteurs de BRAF des patients CPNPC porteurs d’une mutation de BRAF G469A sont actuellement inconnues.

a des mutations de BRAF ont été associées à une sensibilité diminuée à un EGFR TKI, le gefitinib, dans des modèles cellulaires de cancers du poumon (Gandhi et al. 2009 ; Pratilas et al. 2008). Il faut également noter que les mutations de BRAF sont souvent retrouvées dans les tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations causales.

Date de mise à jour :12/5/2013

Mutation BRAF L597V dans le CPNPC

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 15)
Fréquence des mutations BRAF3 à 5% des CPNPC
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseInconnue à ce jour (a)
Réponse aux anticorps anti EGFRInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs de BRAFInconnue à ce jour (b)
Réponse aux inhibiteurs de MEKInconnue à ce jour

La mutation L597V correspond à un changement d’acide aminé en position 597 dans BRAF, avec une leucine (L) remplacée par une valine (V). Cette mutation se produit au sein du domaine  kinase. La plupart des protéines mutantes BRAF, comme la L597V, ont une activité kinase augmentée et une activité transformante in vitro (Davies et al. 2002).  D’autres à l’inverse ont une activité kinase réduite ; c’est le cas des protéines correspondant aux mutations G466V et Y472C​ (Sen et al. 2012​).

a des mutations de BRAF ont été associées à une sensibilité diminuée à un EGFR TKI, le gefitinib, dans des modèles cellulaires de cancers du poumon (Gandhi et al. 2009 ; Pratilas et al. 2008).  Il faut également noter que les mutations de BRAF sont souvent retrouvées dans les tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations causales.

b Dans des études précliniques sur cellules de mélanome, il a été mis en évidence un effet bloquant d’un inhibiteur de MEK, le trametinib (GSK1120212) sur la signalisation d’aval de mutations L597Q, L597R, et L597S. Le vemurafenib, un inhibiteur de BRAF semble avoir un effet analogue (Dahlman et al. 2012). En clinique, on ne dispose pas de résultats quant à l’effet d’inhibiteurs de BRAF sur les tumeurs porteuses de mutation L597V. Chez un patient atteint de mélanome métastatique dont la tumeur portait une mutation L597S, une réponse à l’inhibiteur de MEK, le TAK-733 a été décrite (Dahlman et al. 2012).

 

Date de mise à jour : 15/9/2013

Mutation BRAF V600E dans le CPNPC

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 15)
Fréquence des mutations BRAF3 à 5% des CPNPC dont environ la moitié sont V600E
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseInconnue à ce jour (a)
Réponse aux anticorps anti EGFRInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs de BRAFAugmentée (b)
Réponse aux inhibiteurs de MEKInconnue à ce jour (c)

 

La mutation V600E correspond à un changement d’acide aminé en position 600 dans BRAF, avec une valine (V) remplacée par un acide glutamique (E). Cette mutation se produit au sein du domaine  kinase. . La plupart des protéines mutantes BRAF, comme V600E, ont une activité kinase augmentée et une activité transformante in vitro (Davies et al. 2002). D’autres à l’inverse ont une activité kinase réduite ; c’est le cas des protéines correspondant aux mutations G466V et Y472C​ (Sen et al. 2012​).

a des mutations de BRAF ont été associées à une sensibilité diminuée à un EGFR TKI, le gefitinib, dans des modèles cellulaires de cancers du poumon (Gandhi et al. 2009 ; Pratilas et al. 2008). Il faut également noter que les mutations de BRAF sont souvent retrouvées dans les tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations causales.

b Les inhibiteurs de BRAF sont actifs dans le mélanome avec mutation V600E (Chapman et al. 2011; Flaherty et al. 2012). Une étude de phase II récente chez 17 patients atteints d’un adénocarcinome pulmonaire prétraité, présentant une mutation BRAF V600E, a été conduite avec le dabrafenib, un inhibiteur de BRAF actif sur la mutation V600E. Cette étude a montré l’activité du dabrafenib avec un taux de réponse de 54% et une durée de réponse allant jusqu’à 49 semaines. La tolérance a été jugée bonne (Planchard et al. 2013).

c L’efficacité d’un inhibiteur de MEK, le trametinib, a été montré là encore dans le mélanome métastatique avec mutation de BRAF V600E ou V600K. Dans une étude de phase 3 contre chimiothérapie de référence, chez des patients pré-traités ou non, le trametinib a permis d’allonger la survie sans progression et d’augmenter la survie globale (survie globale à 6 mois : 81% sous trametinib contre 67% sous chimiothérapie) (Flaherty et al. 2012)
Date de mise à jour : 21/6/2013

 

Cancers du poumon métastatiques - BRAF

IndicationTitre de l'étudeMutationLien INCa Essais
Traitement de seconde intention et plus. Cancer bronchique dit 'non à petites cellules' (c'est-à-dire adénocarcinome, carcinome épidermoïde ou carcinome à grandes cellules par exemple) avancé ou métastatique, porteurs d’une mutation du gène BRAFBRF 113928: Etude de phase II évaluant l'inhibiteur sélectif de BRAF kinase GSK2118436 chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé et présentant une mutation du gène BRAFBRAF V600INCa

 

 
Vous pouvez aussi consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 30/7/2013