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  • PD-1/PD-L1 dans le CPNPC

  • MAGE-A3 dans le CPNPC

  • CTLA4 dans le CPNPC

  • Essais cliniques

  • Essais cliniques PD1

En bref : La voie de signalisation PD1/PDL1 joue un rôle important dans la tolérance immunitaire de l’organisme vis à vis des cellules cancéreuses : Le blocage de cette voie, par des anticorps dirigés contre PD-1 ou son ligand PD-L1, montre des signaux d’activité anti-tumorale très encourageants

PD-1 (programmed cell death protein 1) est une protéine de la famille des immuno-globulines, présente à la surface des lymphocytes T, des lymphocytes B et des macrophages. Elle a un rôle de régulation négative de la réponse immunitaire. Les ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2, lorsqu’ils sont exprimés par les cellules tumorales, exercent un effet inhibiteur sur les lymphocytes T. L’expression tumorale de PD-L1 semble être un facteur de mauvais pronostic, au moins dans certains cancers comme le cancer du rein (Thompson et al. 2004). Par rapport à ce récepteur et ses ligands, les stratégies actuelles consistent à les inactiver à l’aide d’anticorps monoclonaux, qui ciblent soit PD-1 soit PD-L1. Des études de phase I ont montré l’intérêt et l’activité aussi bien d’anticorps anti-PD-1 (Topalian et al. 2012) que d’anticorps anti-PD-L1 (Brahmer et al. 2012).

PD-1/PD-L1 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Comme avec d’autres tumeurs solides, des régressions tumorales ont été observées au cours de traitements de CPNPC avancés par des anticorps anti PD-1 ou PD-L1. Le bénéfice concerne tous les types histologiques, mais son ampleur apparait supérieure (sans être significatif) pour les carcinomes épidermoïdes qui présentent un taux de réponse de 33% versus 12,5% pour les non épidermoïdes (p=0.07) (Brahmer et al. 2012). De façon notable, des réponses prolongées ont été observées. Plusieurs essais de phase III sont en cours avec ces anticorps.

Date de mise à jour : 25/11/2013

En bref : MAGE-A3 est une protéine spécifiquement exprimée sur certaines cellules cancéreuses. Elle est susceptible d’une reconnaissance par le système immunitaire de l’organisme. Des stratégies de traitement visant à renforcer cette immunité contre MAGE-A3 sont en cours d’évaluation.

Les antigènes MAGE-A3 font partie de la famille des protéines MAGE, exprimées de manière variable à la surface des cellules de nombreux cancers. MAGE-A3 n’apparait pas exprimé à la surface des cellules normales, à l’exception de certaines cellules testiculaires. Le rôle de MAGE-A3 dans le développement des cancers est mal connu. Sa spécificité tumorale en fait une cible intéressante pour une stratégie d’immunothérapie anti-cancéreuse. En effet des éléments de MAGE-A3 peuvent être reconnus par les lymphocytes T qui peuvent ainsi exercer une action cytotoxique sur les cellules cancéreuses porteuses de MAGE-A3. Cette reconnaissance par les lymphocytes nécessite la présentation des peptides de MAGE-A3 par les molécules HLA de type A1.

MAGE-A3 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

L’expression de MAGE-A3 a été recherchée surtout dans les Cancers du Poumon Non à Petites Cellules. Selon les études, on retrouve une expression de l’antigène dans 20 à 45% des cas. Il semble que l’expression de MAGE-A3 soit plus fréquente dans les cancers épidermoïdes que dans les adénocarcinomes (Shigematsu et al. 2010).

La valeur pronostique de la présence de MAGE-A3 dans le CPNPC est incertaine.

Dans une étude de phase 2 randomisée de vaccination par une protéine dérivée de MAGE-A3, chez des patients atteints de CPNPC à un stade localisé (stade IB ou II), 122 patients ont été traités par le vaccin, et 60 patients ont reçu le placebo. Tous les patients vaccinés avec le produit actif ont présenté une réponse immunitaire humorale à MAGE-A3. Après un suivi médian de 44 mois après l’intervention chirurgicale, une rechute a été constatée chez 35% des patients du groupe MAGE-A3, contre 43% dans le groupe placebo. La différence n’était pas significative (Vansteenkiste et al. 2013).

Des essais de phase III sont en cours tels que l’essai MAGRIT (Tyagi et al. 2009).

Date de mise à jour : 13/11/2013

En bref : Des anticorps monoclonaux dirigés contre CTLA4, , sont en développement dans les cancers du poumon et le mésothéliome pleural. L’un d’entre eux, l’ipilimumab, est enregistré dans le mélanome métastatique.

La molécule CTLA-4 joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire comme élément freinateur des lymphocytes T, au début de la mise en œuvre de la réponse immune. L’antigène CTLA-4 est exprimé à la surface des cellules T. Le blocage de sa fonction permet de renforcer le pouvoir cytotoxique des lymphocytes T, dirigé contre les cellules cancéreuses. Il s’agit d’une immunothérapie ciblée qui a déjà démontré son bénéfice dans d’autres pathologies cancéreuses. L’ipilimumab est le premier anticorps monoclonal anti-CTLA4 enregistré, sur la base d’une activité démontrée d’augmentation de la durée de vie des patients atteints de mélanome métastatique (Hodi et al. 2010). Une deuxième molécule similaire, le tremelimumab est également en cours de développement. Les effets indésirables de type immunitaires peuvent être importants, à type d’insuffisance hypophysaire, d’entérocolite, d’hyperthyroïdie. Dans le mésothéliome, des résultats préliminaires suggèrent une activité du tremelimumab (Calabrò et al. 2013).

CTLA4 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Dans un essai de phase II randomisé, en association à la chimiothérapie paclitaxel-carboplatine, l’ipilimumab a permis d’obtenir une amélioration de la survie sans progression de la maladie (5,7 mois sous ipilimumab contre 4,6 mois dans le groupe contrôle) et une survie globale allongée (12,2 contre 8,3 mois) (Lynch et al. 2012).

Date de mise à jour : 3/12/2013

Il n’y a pas d’essais cliniques en cours, spécifiques de cette cible

Vous pouvez consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 25/11/2013

Il n’y a pas d’essais cliniques en cours, spécifiques de cette cible

Vous pouvez consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 13/01/2014