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  • Généralités sur BRAF dans le CPNPC

  • Généralités sur DDR2 dans le CPNPC

  • Généralités sur NRAS dans le CPNPC

  • RET dans le Cancer du Poumon

  • Généralités sur ALK dans le CPNPC

  • Généralités sur ROS1 dans le CPNPC

  • Généralités sur FGFR1 dans le CPNPC

  • Généralités sur HER2 dans le CPNPC

  • Généralités sur KRAS dans le CPNPC

  • Généralités sur MET dans le CPNPC

En bref :

BRAF est une kinase qui joue un rôle clé dans la voie de signalisation des MAP kinases. Dans le cancer du poumon, les mutations sont peu fréquentes et se retrouvent surtout chez les fumeurs porteurs d’un adénocarcinome.

BRAF appartient à une famille de sérine-thréonine kinases qui inclut ARAF, BRAF, et CRAF (RAF1). Les RAF kinases sont des médiateurs essentiels de la voie de signalisation MAP kinase. Elles exercent leur effet principalement par la phosphorylation et l’activation de MEK qui se produit par dimérisation (hétéro- ou homo-) des molécules de RAF. En tant qu’élément de la voie MAP kinase, RAF joue un rôle essentiel dans de nombreux processus cellulaires, tels que la prolifération, la différentiation et la régulation transcriptionnelle.

Les mutations de BRAF ont été impliquées dans la pathogénie de plusieurs cancers, incluant le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer colo-rectal, le cancer papillaire de la thyroïde, et le cancer ovarien (Davies et al. 2002).

Mutations de BRAF dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Les mutations somatiques de BRAF ont été trouvées dans environ 3 à 5% des CBNPC (Brose et al. 2002; Davies et al. 2002; Pratilas et al. 2008; Paik et al. 2011; Marchetti et al. 2011), principalement dans les adénocarcinomes. Les mutations de BRAF sont surtout retrouvées chez les fumeurs ou ex-fumeurs (Paik et al. 2011; Pratilas et al. 2008 ; Sasaki et al. 2012)

Contrairement au mélanome où la majorité de mutations de BRAF se produisent sur la valine 600 (mutation V600) sur l’exon 15 du domaine kinase, les mutations de BRAF dans le cancer du poumon se produisent également à d’autres niveaux du domaine kinase. Dans une étude sur 739 patients présentant un adénocarcinome pulmonaire, les mutations de BRAF étaient présentes chez 36 patients (4,9%). Chez ces 36 patients, les mutations de BRAF identifiées étaient de type V600E dans 57% des cas et non V600E dans 43% des cas ( Marchetti et al. 2011). Une proportion de 50% de V600E et 50% non-V600E est retrouvée dans une autre série (Cardarella et al. 2013).

Dans la grande majorité de cas, les mutations de BRAF sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.).

 

 

Date de mise à jour : 26/7/2013

DDR2 (Discoidin Death Receptor 2) est un membre de la famille des récepteurs à tyrosine kinase DDR qui sont stimulés par le collagène et non par des facteurs de croissance peptidiques. La signalisation d’aval dans les cellules cancéreuses est mal connue mais pourrait se faire par l’intermédiaire des voies de signalisation SRC et STAT. De manière analogue aux récepteurs des intégrines, DDR2 peut jouer un rôle en modulant les interactions cellulaires avec la matrice extracellulaire.

Les mutations DDR2 ont été trouvées (avec une faible fréquence) dans un certain nombre de cancers, dont le carcinome à cellules rénales, le glioblastome multiforme, le cancer de l’endomètre, le cancer colo-rectal (COSMIC). La fréquence la plus élevée rapportée concerne le carcinome épidermoïde du poumon (Hammerman et al, 2011).

 Les mutations DDR2 ont été retrouvées dans 3,8% des carcinomes épidermoïdes du poumon mais dans moins de 1% des tumeurs du poumon non-épidermoïdes (COSMIC ; Hammerman et al. 2011). Aucune localisation spécifique n’a été identifiée, les mutations concernent les domaines kinase et discoïdine (ce dernier faisant partie de la région extracellulaire qui se lie au collagène ; Ichikawa et al. 2007). On n’a rapporté ni surexpression de DDR2 ni modifications du nombre de copies du locus DDR2 (1q23).

Les mutations DDR2 ont été retrouvées dans 3,8% des carcinomes épidermoïdes du poumon mais dans moins de 1% des tumeurs du poumon non-épidermoïdes (COSMIC ; Hammerman et al. 2011). Aucune localisation spécifique n’a été identifiée, les mutations concernent les domaines kinase et discoïdine (ce dernier faisant partie de la région extracellulaire qui se lie au collagène ; Ichikawa et al. 2007). On n’a rapporté ni surexpression de DDR2 ni modifications du nombre de copies du locus DDR2 (1q23).

Les caractéristiques cliniques des patients porteurs de mutations DDR2 sont mal connues, et aucune association significative avec le sexe, l’âge, ou le tabagisme n’a été retrouvée.

Date de mise à jour: 26/7/2013

En bref:

Les mutations de NRAS sont rares dans le cancer du poumon. Les inhibiteurs de MEK pourraient avoir une activité clinique.

NRAS

Chez l’homme, trois gènes RAS différents ont été identifiés : KRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Kirsten), HRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Harvey), et NRAS (isolé au départ d’un neuroblastome humain). Les différents gènes RAS sont fortement homologues mais fonctionnellement distincts. Les protéines RAS sont de petites GTPases qui passent de formes inactives liées à la guanosine diphosphate (GDP) à des formes actives liées à la guanosine triphosphate (GTP). Les protéines RAS sont des médiateurs essentiels en aval des récepteurs aux facteurs de croissance et sont donc critiques pour la prolifération, la survie, et la différentiation de cellules. RAS a la capacité d’activer des voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

RAS a été impliqué dans la pathogénie de plusieurs cancers. Les mutations activatrices du gène RAS ont comme conséquence l’activation constitutive de la RAS GTPase, même en l’absence de signalisation par les facteurs de croissance. Le résultat est un signal continu de prolifération dans la cellule.  Des gènes RAS spécifiques sont fréquemment mutés dans nombre de cancers. Les mutations de NRAS sont particulièrement communes dans le cancer du côlon, le mélanome, le carcinome hépatocellulaire, les leucémies myéloïdes, et le cancer de la thyroïde [pour une revue générale, voir Schubbert, Shannon, and Bollag 2007].

Mutations de NRAS dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Environ 1% des patients porteurs d’un Cancer du Poumon Non à Petites Cellules ont des mutations NRAS au niveau de leur tumeur. Les mutations NRAS  sont rares dans les carcinomes épidermoïdes et chez les non-fumeurs (Brose et al. 2002; Ding et al. 2008; Ohashi et al. 2013). Dans la plupart des cas, ces mutations sont des mutations non-sens avec substitution d’un acide aminé en position 12 et 61. Il en résulte une activation constitutive des voies de signalisation NRAS.

Il n’y a pas pour l’instant de traitement ciblé anti-NRAS mais les études pré-cliniques suggèrent que les inhibiteurs de MEK (selumetinib, trametinib) pourraient être actifs (Ohashi et al. 2013).

Dans la grande majorité des cas, les mutations de NRAS sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.).

mise à jour: 25/11/2013

En bref:

Des fusions de RET sont décrites dans environ 1 à 2% des cancers du poumon non à petites cellules, en général des adénocarcinomes. Plusieurs études explorent l’activité d’inhibiteurs de RET tyrosine kinase.

RET

Le gène RET (« rearranged during transfection ») (Takahashi, Ritz et Cooper, 1985), est situé sur le chromosome 10; il code pour un récepteur à tyrosine kinase (RTK) appartenant à la famille RET. La liaison avec ses ligands, appartenant à la famille des « glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF) », induit une phosphorylation et une activation du récepteur ; ces ligands sont des molécules de signalisation extracellulaires (Airaksinen, Titievsky et Saarma, 1999). Une fois activé, RET phosphoryle ses substrats, déterminant une activation des voies de signalisation d’aval (Phay et Shah, 2010).

Les anomalies de RET sont surtout retrouvées dans les cancers de la thyroïde. Des mutations ponctuelles somatiques et germinales sont retrouvées dans les cancers médullaires de la thyroïde (Ciampi et Nikiforov, 2007Salvatore et al. 2000). Des fusions de RET sont également retrouvées dans certains adénocarcinomes pulmonaires (Pao et Hutchinson, 2012).

RET dans le Cancer du Poumon

Environ 1,3% des tumeurs du poumon présentent des modifications chromosomiques à type de gènes de fusion RET (Ju et al. 2012; Kohno et al. 2012; Takeuchi et al. 2012; Lipson et al. 2012 ; Wang et al. 2012). Ces réarrangements de gènes semblent exister presque uniquement dans les tumeurs de type adénocarcinome. Lorsque d’autres anomalies ont été recherchées, les fusions RET apparaissent exclusives des autres mutations oncogènes retrouvées dans le CPNPC (mutations d’EGFR, mutations de KRAS, d’ALK). Les gènes de fusion décrits sont le plus souvent CCDC6-RET et KIF5B-RET, et plus récemment NCOA4-RET (Wang et al. 2012).

Dans une importante série de patients chinois (Wang et al. 2012), les patients porteurs d’une fusion RET apparaissent plutôt jeunes, non-fumeurs et avec une tumeur peu différenciée, par comparaison avec des patients ne présentant pas cette anomalie.

Les conséquences fonctionnelles des protéines de fusion RET dans l’adénocarcinome pulmonaire ne sont pas entièrement comprises, mais on sait qu’elles sont oncogènes in vitro et in vivo. Dans des modèles in vitro, les produits de fusion RET peuvent être sensibles aux inhibiteurs de kinase multi-cibles tels que le vandetanib, le sorafenib, le sunitinib et le cabozantinib (Kohno et al. 2012; Lipson et al. 2012 ; Verbeek et al. 2011). En clinique, les données  prospectives permettant de relier la présence de fusions RET à la réponse à des traitements particuliers sont pour l’instant peu nombreuses (Drilon et al. 2013).

Les fusions RET ont été initialement identifiées par RT-PCR, immunohistochimie, et séquençage de deuxième génération. Il n’y a aucun test standard  pour l’identification des fusions RET dans les échantillons tumoraux, mais l’hybridation in situ fluorescente (FISH) ou la capture ciblée/séquençage de deuxième génération sont des méthodes potentiellement utiles.

 

Date de mise à jour : 21/6/2013

En bref :

Des fusions du gène ALK sont présentes dans environ  3 à 7% des tumeurs du poumon. Leur présence a permis de montrer l’efficacité d’un premier inhibiteur d’ALK, le crizotinib.

ALK est un récepteur à tyrosine kinase qui peut être anormal dans plusieurs types de cancers. Par exemple, des mutations activatrices d’ALK  sont retrouvées dans certains neuroblastomes (Chen et al. 2008; George et al. 2008; Janoueix-Lerosey et al. 2008; Mosse et al. 2008). Des fusions d’ALK ont été décrites dans le lymphome anaplasique à grandes cellules (NPM-ALK) (Morris et al. 1994), dans les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires (IMT) (Lawrence et al. 2000) et dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) (Choi et al. 2008; Koivunen et al. 2008; Rikova et al. 2007; Soda et al. 2007; Takeuchi et al. 2009). Toutes les fusions d’ALK contiennent le domaine tyrosine kinase du récepteur dans son intégralité. A ce jour, toutes les fusions d’ALK évaluées biologiquement ont montré une activité oncogène in vitro et in vivo (Choi et al. 2008; Morris et al. 1994; Soda et al. 2007; Takeuchi et al. 2009).

Les différents partenaires de fusion N-terminaux favorisent la dimérisation et donc l’activité kinase [pour une revue générale, voir (Mosse, Wood, and Maris 2009)]. La signalisation d’aval de ces fusions se traduit par une activation des voies impliquées dans la croissance et la prolifération cellulaires.

Fusions d’ALK dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Des fusions du gène ALK sont présentes dans environ  3 à 7% des tumeurs du poumon (Koivunen et al. 2008; Kwak et al. 2010; Shinmura et al. 2008; Soda et al. 2007; Takeuchi et al. 2008; Wong et al. 2009). Ces fusions d’ALK sont plus souvent trouvées chez les fumeurs légers (<de 10 paquets-années) et/ou les non-fumeurs (Inamura et al. 2009Koivunen et al. 2008; Kwak et al. 2010; Soda et al. 2007; Wong et al. 2009). Les fusions d’ALK sont également plus fréquentes dans les tumeurs du sujet jeune (Inamura et al. 2009; Kwak et al. 2010; Wong et al. 2009) dans les adénocarcinomes avec composante histologique acineuse (Inamura et al. 2009 ; Wong et al. 2009), ou avec présence de cellules en bague à chaton (Kwak et al. 2010).

Sur le plan thérapeutique, la présence de fusions d’EML4-ALK est associée à une résistance aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase (EGFR TKI) (Shaw et al. 2009).

Plusieurs types de réarrangements d’ALK ont été décrits dans le CPNPC. La majorité de ces variants de fusion comprennent une partie du gène EML4 associée au gène ALK. Au moins neuf variants  de fusion EML4-ALK ont été identifiés dans le CPNPC (Choi et al. 2008; Horn and Pao 2009; Koivunen et al. 2008; Soda et al. 2007; Takeuchi et al. 2008; Takeuchi et al. 2009; Wong et al. 2009). En outre, des variants de  fusion non-EML4 ont également été identifiés, par exemple KIF5B-ALK (Takeuchi et al. 2009) et TFG-ALK (Rikova et al. 2007). En pratique, la présence d’un réarrangement  d’ALK est détecté par hybridation in situ fluorescente (FISH) à l’aide d’une sonde ALK « break apart ». La FISH ne permet pas de déterminer le sous-type spécifique de fusion d’ALK présent dans l’échantillon tissulaire.Cependant, la mise au point de la détection des anomalies de ALK en RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) (Wang et al. 2012) devrait permettre d’identifier les sous-types d’anomalies. De plus, les résultats de RT-PCR apparaissent bien corrélés à ceux de la FISH. Une équipe de l’Institut d’Oncologie Thoracique a montré que le réarrangement  d’ALK pouvait être également détecté sur les cellules tumorales circulantes, grâce a une technique de FISH modifiée. Cette technique permet de réaliser le test lorsque le tissu tumoral n’est pas disponible et de suivre dans le temps l’évolution du nombre de ces cellules (Pailler et al. 2013). Enfin des techniques d’immuno-histochimie commencent également à être mises au point pour détecter des anomalies d’ALK (To et al. 2013).

Dans la majorité des cas, les réarrangements d’ALK sont exclusifs des autres mutations oncogènes retrouvées dans le CPNPC (Mutations d’EGFR, mutations de KRAS, etc.) (Inamura et al. 2009; Kwak et al. 2010; Shinmura et al. 2008; Wong et al. 2009; Gainor et al. 2013). Cependant la coexistence avec d’autres anomalies moléculaires (mutations EGFR et surtout MET) a été décrite (Boland et al. 2013).

Le crizotinib (Xalkori), inhibiteur d’ALK et du récepteur c-Met,est le premier traitement ciblé approuvé dans le traitement du CPNPC en présence d’une fusion de ALK (Bang YJ 2012).

Date de mise à jour : 27/03/2014

En bref :

Les fusions du gène ROS1 sont présentes dans environ 2% des tumeurs du poumon. Des résultats préliminaires indiquent une efficacité du crizotinib, un inhibiteur d’ALK/MET pourvu d’activité sur ROS1.

ROS1 est un récepteur à tyrosine kinase (RTK) appartenant à la famille des récepteurs de l’insuline. Des réarrangements chromosomiques impliquant le gène ROS1, au niveau du chromosome 6q22, ont été initialement décrits dans des glioblastomes (par ex. FIG-ROS1) (Birchmeier, Sharma, and Wigler 1987; Birchmeier et al. 1990; Charest et al. 2003). Plus récemment des fusions de ROS1 ont été identifiées comme anomalies causales dans le cancer du poumon non à petites cellules (Rikova et al. 2007).

Les fusions ROS1 incorporent un domaine  tyrosine kinase intact. Biologiquement, celles qui ont été étudiées ont une activité oncogène (Charest et al. 2003; Rikova et al. 2007). En aval des fusions ROS1, la signalisation active les voies cellulaires connues pour être impliquées dans la croissance et la prolifération cellulaires.  In vitro, les fusions ROS1 sont associées à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase actifs sur ROS1. (McDermott et al. 2008).

Fusions de ROS1 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

On retrouve des fusions de ROS1 dans environ 2% des cancers du poumon (Bergethon et al, 2012). De même que pour les fusions ALK, les fusions ROS1 sont plus souvent trouvées chez les fumeurs légers (<de 10 paquets années) et/ou les non-fumeurs. Les fusions ROS1 sont aussi plus souvent associées à un âge jeune et à une histologie d’adénocarcinome (Bergethon et al, 2012). Deux séries asiatiques récentes ont rapportés 31 cas de fusions ROS1; dans tous les cas il s’agissait d’adénocarcinomes (Yoshida et al. 2013 ; Go et al. 2013). Dans des modèles précliniques, les fusions ROS1 montrent une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase qui présentent une activité collatérale sur ROS1, comme le crizotinib (Bergethon et al, 2012). Deux patients présentant un CPNPC métastatique et une fusion ROS1 ont présenté une réponse partielle au crizotinib (Bergethon et al. 2012 ; Davies et al. 2012).

Plusieurs réarrangements ROS1 ont été décrits dans le CPNPC. Ils comprennent SLC34A2-ROS1 et CD74- ROS1 (Rikova et al. 2007). En pratique, la présence d’un réarrangement de ROS1 est détectée par hybridation in situ fluorescente (FISH) à l’aide d’une sonde ROS1 « break apart ». La FISH ne permet pas de déterminer le sous-type spécifique de fusion de ROS1 présent dans l’échantillon tissulaire.

Les réarrangements de ROS1 sont exclusifs des autres mutations oncogènes retrouvées dans le CPNPC (Mutations d’EGFR, mutations de KRAS, fusions d’ALK, etc.)  (Bergethon et al, 2012).

 

Date de mise à jour : 29/11/2013

en bref:

Les amplifications du gène FGFR1 sont fréquentes, retrouvées dans environ 20% des cancers épidermoïdes du poumon, et liées au tabagisme. Des inhibiteurs de FGFR sont en cours de développement.

FGFR1

Le gène du récepteur du facteur de croissance fibroblastique de type 1(FGFR1) code pour l’un des sous-types de la famille des récepteurs FGFR à tyrosine kinase (TK) qui en comporte quatre: FGFR1, 2, 3, et 4. Les FGFR TK ont un rôle essentiel dans le développement et sont souvent, dans les cancers, dérégulés par des phénomènes d’amplification, de mutation ponctuelle, ou de translocation (Turner and Grose, 2010). Des phénomènes d’amplification ou d’activation de FGFR1 ont été décrits dans de nombreux cancers dont les cancers épidermoïdes de la bouche (Freir et al. 2007), le cancer du sein (Turner et al. 2010), le cancer épidermoïde de l’œsophage (Ishizuka et al. 2002), le cancer de l’ovaire (Gorringe et al. 2007), le cancer de la vessie (Simon et al. 2001), le cancer de la prostate (Edwards et al. 2003), et le cancer du poumon, surtout de type épidermoïde (Dutt et al. 2011Weir et al. 2007Weiss et al. 2010).

Mutations FGFR1 dans le CPNPC

Des amplifications de FGFR1 sont retrouvées essentiellement dans les cancers du poumon de type épidermoïde, chez des patients fumeurs ou anciens fumeurs. Chez des patients asiatiques, l’amplification de FGFR1 est liée à l’importance du tabagisme ; en outre c’est un facteur indépendant de mauvais pronostic (Kim et al. 2012). La région chromosomique  8p12 portant le locus du gène FGFR1 est amplifiée dans ~20% des tumeurs de patients ayant un cancer du poumon épidermoïde. Des modifications du nombre de copies du gène ont été mises en évidence avec différentes techniques, dont l’hybridation in situ fluorescente (FISH) (Dutt et al. 2011Turner and Seckl 2010; Weiss et al. 2010); la signification clinique des seuils de positivité des tests reste à déterminer. Chez les patients atteints de cancers du poumon d’autres histologies, tels que les adénocarcinomes, l’amplification de FGFR1 apparait rare (moins de 2%) (Dutt et al. 2011Turner and Seckl 2010; Weiss et al. 2010). Des données précliniques suggèrent que les cellules cancéreuses présentant une amplification de  FGFR1 sont dépendantes de la voie de signalisation FGFR.

 

Date de mise à jour : 8/12/2012

En bref:

Les mutations de HER2 sont rares dans le cancer du poumon. Des résultats préliminaires suggèrent l’efficacité de certains traitements anti-HER2.

HER2

HER2 appartient à une famille de récepteurs à tyrosine kinase (RTKs) qui incluent EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, et HER4/ERBB4. Le gène HER2 est situé sur le chromosome 17; il est amplifié avec de nombreuses copies du gène dans plusieurs types de cancers (Jorgensen 2010).

On ne connait pas à ce jour les ligands de HER2. Néanmoins, HER2 semble être le partenaire de dimérisation préférentiel pour tous les récepteurs de la famille ERBB (Graus-Porta et al. 1997). La liaison des ligands, suivie de l’hétéro-dimérisation du récepteur a pour résultat l’activation de l’activité kinase d’HER2. HER2 ainsi activé phosphoryle ses substrats, d’où une activation des nombreuses voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

Mutations HER2 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Les mutations HER2 sont retrouvées dans environ 2-4% des CPNPC (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al. 2004). La mutation de loin la plus fréquente est une insertion au sein de l’exon 20 (Arcilla et al. 2012). Les mutations HER2 sont plus fréquentes chez les non-fumeurs (définis par moins de 100 cigarettes fumées au cours de la vie du patient), et avec une histologie d’adénocarcinome (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al. 2004 ; Arcilla et al. 2012). Cependant les mutations HER2 peuvent être retrouvées dans d’autres sous-types de CPNPC, y compris chez des fumeurs ou anciens fumeurs, ou en présence d’autres histologies (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al. 2004). Les insertions au niveau de l’exon 20 entrainent une hyperactivité de la kinase HER2 d’où une activation des voies de signalisation d’aval avec pour résultat : augmentation de la survie cellulaire, invasion et développement tumoral (Wang et al. 2006).

L’amplification HER2 n’apparait pas liée aux mutations HER2 (Buttitta et al. 2006; Stephens et al. 2004). Et à l’inverse de ce qui est observé dans le cancer du sein, l’amplification HER2 n’est pas un facteur pronostique ou prédictif dans le CPNPC.

Dans la grande majorité des cas, les mutations d’HER2 sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.).

 

Date de mise à jour : 20/03/2013

En bref:

Les mutations de KRAS sont fréquentes dans le cancer du poumon. A ce jour, on considère qu’elles sont un facteur prédictif négatif de réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase.

KRAS

Chez l’homme, trois gènes RAS différents ont été identifiés : KRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Kirsten), HRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Harvey), et NRAS (isolé au départ d’un neuroblastome humain). Les différents gènes RAS sont fortement homologues mais fonctionnellement distincts. Les protéines RAS sont de petites GTPases qui passent de formes inactives liées à la guanosine diphosphate (GDP) à des formes actives liées à la guanosine triphosphate (GTP). Les protéines RAS sont des médiateurs essentiels en aval des récepteurs aux facteurs de croissance et sont donc critiques pour la prolifération, la survie, et la différentiation de cellules. RAS a la capacité d’activer des voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

RAS a été impliqué dans la pathogénie de plusieurs cancers. Les mutations activatrices du gène RAS ont comme conséquence l’activation constitutive de la RAS GTPase, même en l’absence de signalisation par les facteurs de croissance. Le résultat est un signal continu de prolifération dans la cellule.  Des gènes RAS spécifiques sont fréquemment mutés dans nombre de cancers. Les mutations de KRAS sont particulièrement communes dans le cancer du colon, le cancer du poumon, et le cancer pancréatique [pour une revue générale, voir Schubbert, Shannon, et Bollag 2007].

Mutations de KRAS dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Environ 15-25% des patients porteurs d’un adénocarcinome pulmonaire ont des mutations KRAS au niveau de leur tumeur. Les mutations KRAS  sont rares dans les carcinomes épidermoïdes (Brose et al. 2002). Dans la plupart des cas, ces mutations sont des mutations non-sens avec substitution d’un acide aminé en position 12 (les plus fréquentes), 13 ou 61. Il en résulte une activation constitutive des voies de signalisation KRAS.

Dans la grande majorité des cas, les mutations de KRAS sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.). Des mutations de KRAS sont trouvées dans les tumeurs aussi bien des fumeurs et anciens fumeurs que des non-fumeurs. Elles sont  plus rares chez les non-fumeurs, de même que chez les asiatiques par rapport aux nord-américains ou aux européens (Riely et al. 2008; Sun et al. 2010 ; Dogan et al. 2012).

KRAS n’apparait pas avoir de valeur pronostique dans le CPNPC non traité (Shepherd et al. 2013). Très peu d’études randomisées prospectives ont été menées en utilisant KRAS comme biomarqueur pour stratifier les options thérapeutiques en situation métastatique. Contrairement au cancer du colon, les mutations de KRAS dans le CPNPC ne sont pas un facteur prédictif négatif du résultat thérapeutique des anticorps anti-EGFR. En revanche, les mutations de KRAS sont un facteur prédictif négatif de réponse radiographique aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, erlotinib et gefitinib (Riely et Ladanyi 2008; Riely, Marks, Pao 2009). Dans une étude incluant 17 patients porteurs de mutations KRAS, le ganetespib, un inhibiteur d’HSP90, a montré peu d’activité (Socinski et al. 2013). Chez l’homme, en association au docetaxel, un inhibiteur de MEK1/MEK2, le selumetinib, a montré une activité chez des patients en deuxième ligne de traitement pour un CPNPC métastatique muté KRAS. Dans cette étude randomisée, la PFS était de 5,3 mois dans le groupe selumetinib/docetaxel contre 2,1 mois dans le groupe placebo/docetaxel (HR 0,58 p=0,014) (Jänne et al. 2012).

A ce jour, il n’existe pas de médicament à effet direct anti KRAS.

 

 

Date de mise à jour : 3/12/2013

En bref :

Les anomalies de MET dans le cancer du poumon consistent essentiellement en une amplification génique, présente surtout chez les patients EGFR mutés, et résistants aux inhibiteurs de tyrosine kinase.

Le gène MET (MNNG-HOS transforming gene (Cooper et al. 1984)), localisé sur le chromosome 7, code pour un récepteur à tyrosine kinase (RTK) appartenant à la famille MET/RON. La liaison du ligand, le facteur de croissance hépatocytaire (HGF; également dénommé scatter factor (SF)), produit une modification conformationnelle du récepteur MET qui induit la phosphorylation et l’activation du récepteur. MET ainsi activé phosphoryle ses substrats, d’où une activation des nombreuses voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

Au cours du cancer, la signalisation anormale au niveau du récepteur MET induit des réactions favorisant la croissance, la survie, l’invasion, la migration, l’angiogenèse et le processus métastatique (Birchmeier et al. 2003; Peruzzi and Bottaro, 2006).

Il a été montré que le récepteur MET et son ligand HGF étaient anormalement activés dans de nombreux cancers chez l’homme (voir http://www.vai.org/met/). Des mutations germinales du domaine tyrosine kinase de MET sont retrouvées dans 100% des cancers papillaires héréditaires du rein, et des mutations somatiques de MET sont présentes dans 10-15% des cancers papillaires du rein sporadiques (Schmidt et al. 1997). Avec une plus faible fréquence, on a retrouvé des mutations de MET dans les cancers épidermoïdes de la tête et du cou (Di Renzo et al. 2000), dans le carcinome hépatocellulaire de l’enfant (Park et al. 1999), dans le CPNPC (Kong-Beltran et al.2006; Ma et al. 2003) et dans le cancer du poumon à petites cellules (Ma et al. 2003). Des amplifications de MET ont été décrites dans le cancer gastrique (Nakajima et al. 1999), dans le  cancer de l’œsophage (Miller et al. 2006), dans le cancer colorectal (Umeki, Shiota, and Kawasaki 1999), dans les gliomes (Beroukhim et al. 2007), dans le cancer de l’ovaire à cellules claires (Yamamoto et al. 2011) et dans le CPNPC (Bean et al. 2007; Cappuzzo et al. 2009; Chen et al. 2009; Engelman et al. 2007; Kubo et al. 2009; Okuda et al. 2008; Onozato et al. 2009).

MET dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Plusieurs mécanismes d’activation de MET ont été décrits dans le CPNPC, incluant l’amplification génique (Bean et al. 2007; Cappuzzo et al. 2009; Chen et al. 2009; Engelman et al. 2007; Kubo et al. 2009; Okuda et al. 2008; Onozato et al. 2009)et les mutations (Kong-Beltran et al. 2006; Ma et al. 2003).

L’activité des inhibiteurs de MET dans le CPNPC et dans le CPC, pour les tumeurs présentant des mutations hors du domaine kinase, n’est pas connue. En revanche, on a rapporté des réponses au foretanib (XL880 ou GSK136308), un inhibiteur de MET et d’autres tyrosine kinases dont VEGFR2, actif par voie orale, chez des patients atteints de cancer papillaire du rein (Eder et al. 2007).

Une surexpression de la protéine MET dans le tissu tumoral, par rapport aux tissus normaux voisins, est présente dans 25-75% des CPNPC et est un facteur de mauvais pronostic (Benedettini et al. 2010; Ichimura et al. 1996; Liu and Tsao 1993; Ma et al. 2005b; Nakamura et al. 2007; Olivero et al. 1996; Siegfried et al. 1998; Xu et al. 2010). Dans une étude de phase II récente, les patients atteints de CPNPC ont été randomisés entre  MetMab (un anticorps anti-MET) plus erlotinib vs erlotinib seul. La surexpression de la protéine MET était associée à une augmentation de la Survie Sans Progression et de la Survie Globale chez les patients traités par  MetMAb plus erlotinib (Spigel et al. 2011) ; dans cette étude, on définissait la surexpression de MET lorsque plus de 50% de la tumeur présentait une expression de MET modéré ou élevée en immunohistochimie utilisant un anticorps spécifique anti-MET (Ventana CONFIRM anti-CMET clone SP44).

 

Date de mise à jour : 20/12/2012