Recherche

Sélectionner un mot

La Thyroïde est une grande glande située dans le cou. Sous l'effet de l'iode apporté par l'alimentation, elle synthétise des hormones essentielles au bon fonctionnement du...

En savoir plus

Sensation pénible qui est ressentie dans une zone plus ou moins délimitée du corps. Elle résulte d’une impression produite avec une intensité trop...

En savoir plus

Ensemble de moyens mis en œuvre pour lutter contre une maladie : soit pour la guérir, soit pour diminuer le danger, soit pour calmer les souffrances qu’elle cause, soit pour...

En savoir plus

Le Cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormale au sein d'un tissu normal de l'organisme, pouvant aller jusqu’à menacer la survie de ce...

En savoir plus

Organe transitoire dont le rôle, d’ordre immunitaire, est encore mal connu, situé chez l’enfant à la partie basse du cou et dans le médiastin antérieur. Il régresse...

En savoir plus

Région médiane du thorax, situé entre les poumons, contenant le cœur et les gros vaisseaux, la trachée et les bronches extrapulmonaires, l’œsophage, de nombreux vaisseaux...

En savoir plus

La Scintigraphie est une méthode d'imagerie médicale qui procède par l'administration, dans l'organisme, d'isotopes radioactifs afin de produire une image médicale par la...

En savoir plus

Une Thérapie désigne un ensemble de mesures appliquées par un thérapeute à une personne souffrant d'un problème de santé ou d'une maladie, dans le but de l'aider à...

En savoir plus

Tumeur bénigne ou maligne du médiastin antérieur, développée aux dépens du thymus, située dans la loge...

En savoir plus

Foyer secondaire, formé à la suite de la dissémination de cellules cancéreuses par voie sanguine ou lymphatique à partir de la tumeur...

En savoir plus

Ensemble des branches de bifurcation de la trachée qui pénètrent dans les poumons, et dont les divisions successives, grossièrement dichotomiques (un tuyau qui se divise en 2...

En savoir plus

 Méthode d'exploration et d'imagerie médicale ou industrielle qui permet de visualiser l'intérieur (endon en grec) de conduits ou de cavités inaccessible à l'œil....

En savoir plus

 

  • Généralités sur DDR2 dans le CPNPC

  • Généralités sur NRAS dans le CPNPC

  • Généralités sur BRAF dans le CPNPC

  • Généralités sur FGFR1 dans le CPNPC

  • Généralités sur HER2 dans le CPNPC

  • Généralités sur KRAS dans le CPNPC

  • Généralités sur MET dans le CPNPC

  • Mutation BRAF Y472C

  • Généralités sur l’EGFR dans le CPNPC

  • Généralités sur PIK3CA dans le CPNPC

DDR2 (Discoidin Death Receptor 2) est un membre de la famille des récepteurs à tyrosine kinase DDR qui sont stimulés par le collagène et non par des facteurs de croissance peptidiques. La signalisation d’aval dans les cellules cancéreuses est mal connue mais pourrait se faire par l’intermédiaire des voies de signalisation SRC et STAT. De manière analogue aux récepteurs des intégrines, DDR2 peut jouer un rôle en modulant les interactions cellulaires avec la matrice extracellulaire.

Les mutations DDR2 ont été trouvées (avec une faible fréquence) dans un certain nombre de cancers, dont le carcinome à cellules rénales, le glioblastome multiforme, le cancer de l’endomètre, le cancer colo-rectal (COSMIC). La fréquence la plus élevée rapportée concerne le carcinome épidermoïde du poumon (Hammerman et al, 2011).

 Les mutations DDR2 ont été retrouvées dans 3,8% des carcinomes épidermoïdes du poumon mais dans moins de 1% des tumeurs du poumon non-épidermoïdes (COSMIC ; Hammerman et al. 2011). Aucune localisation spécifique n’a été identifiée, les mutations concernent les domaines kinase et discoïdine (ce dernier faisant partie de la région extracellulaire qui se lie au collagène ; Ichikawa et al. 2007). On n’a rapporté ni surexpression de DDR2 ni modifications du nombre de copies du locus DDR2 (1q23).

Les mutations DDR2 ont été retrouvées dans 3,8% des carcinomes épidermoïdes du poumon mais dans moins de 1% des tumeurs du poumon non-épidermoïdes (COSMIC ; Hammerman et al. 2011). Aucune localisation spécifique n’a été identifiée, les mutations concernent les domaines kinase et discoïdine (ce dernier faisant partie de la région extracellulaire qui se lie au collagène ; Ichikawa et al. 2007). On n’a rapporté ni surexpression de DDR2 ni modifications du nombre de copies du locus DDR2 (1q23).

Les caractéristiques cliniques des patients porteurs de mutations DDR2 sont mal connues, et aucune association significative avec le sexe, l’âge, ou le tabagisme n’a été retrouvée.

Date de mise à jour: 26/7/2013

En bref:

Les mutations de NRAS sont rares dans le cancer du poumon. Les inhibiteurs de MEK pourraient avoir une activité clinique.

NRAS

Chez l’homme, trois gènes RAS différents ont été identifiés : KRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Kirsten), HRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Harvey), et NRAS (isolé au départ d’un neuroblastome humain). Les différents gènes RAS sont fortement homologues mais fonctionnellement distincts. Les protéines RAS sont de petites GTPases qui passent de formes inactives liées à la guanosine diphosphate (GDP) à des formes actives liées à la guanosine triphosphate (GTP). Les protéines RAS sont des médiateurs essentiels en aval des récepteurs aux facteurs de croissance et sont donc critiques pour la prolifération, la survie, et la différentiation de cellules. RAS a la capacité d’activer des voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

RAS a été impliqué dans la pathogénie de plusieurs cancers. Les mutations activatrices du gène RAS ont comme conséquence l’activation constitutive de la RAS GTPase, même en l’absence de signalisation par les facteurs de croissance. Le résultat est un signal continu de prolifération dans la cellule.  Des gènes RAS spécifiques sont fréquemment mutés dans nombre de cancers. Les mutations de NRAS sont particulièrement communes dans le cancer du côlon, le mélanome, le carcinome hépatocellulaire, les leucémies myéloïdes, et le cancer de la thyroïde [pour une revue générale, voir Schubbert, Shannon, and Bollag 2007].

Mutations de NRAS dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Environ 1% des patients porteurs d’un Cancer du Poumon Non à Petites Cellules ont des mutations NRAS au niveau de leur tumeur. Les mutations NRAS  sont rares dans les carcinomes épidermoïdes et chez les non-fumeurs (Brose et al. 2002; Ding et al. 2008; Ohashi et al. 2013). Dans la plupart des cas, ces mutations sont des mutations non-sens avec substitution d’un acide aminé en position 12 et 61. Il en résulte une activation constitutive des voies de signalisation NRAS.

Il n’y a pas pour l’instant de traitement ciblé anti-NRAS mais les études pré-cliniques suggèrent que les inhibiteurs de MEK (selumetinib, trametinib) pourraient être actifs (Ohashi et al. 2013).

Dans la grande majorité des cas, les mutations de NRAS sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.).

mise à jour: 25/11/2013

En bref :

BRAF est une kinase qui joue un rôle clé dans la voie de signalisation des MAP kinases. Dans le cancer du poumon, les mutations sont peu fréquentes et se retrouvent surtout chez les fumeurs porteurs d’un adénocarcinome.

BRAF appartient à une famille de sérine-thréonine kinases qui inclut ARAF, BRAF, et CRAF (RAF1). Les RAF kinases sont des médiateurs essentiels de la voie de signalisation MAP kinase. Elles exercent leur effet principalement par la phosphorylation et l’activation de MEK qui se produit par dimérisation (hétéro- ou homo-) des molécules de RAF. En tant qu’élément de la voie MAP kinase, RAF joue un rôle essentiel dans de nombreux processus cellulaires, tels que la prolifération, la différentiation et la régulation transcriptionnelle.

Les mutations de BRAF ont été impliquées dans la pathogénie de plusieurs cancers, incluant le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer colo-rectal, le cancer papillaire de la thyroïde, et le cancer ovarien (Davies et al. 2002).

Mutations de BRAF dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Les mutations somatiques de BRAF ont été trouvées dans environ 3 à 5% des CBNPC (Brose et al. 2002; Davies et al. 2002; Pratilas et al. 2008; Paik et al. 2011; Marchetti et al. 2011), principalement dans les adénocarcinomes. Les mutations de BRAF sont surtout retrouvées chez les fumeurs ou ex-fumeurs (Paik et al. 2011; Pratilas et al. 2008 ; Sasaki et al. 2012)

Contrairement au mélanome où la majorité de mutations de BRAF se produisent sur la valine 600 (mutation V600) sur l’exon 15 du domaine kinase, les mutations de BRAF dans le cancer du poumon se produisent également à d’autres niveaux du domaine kinase. Dans une étude sur 739 patients présentant un adénocarcinome pulmonaire, les mutations de BRAF étaient présentes chez 36 patients (4,9%). Chez ces 36 patients, les mutations de BRAF identifiées étaient de type V600E dans 57% des cas et non V600E dans 43% des cas ( Marchetti et al. 2011). Une proportion de 50% de V600E et 50% non-V600E est retrouvée dans une autre série (Cardarella et al. 2013).

Dans la grande majorité de cas, les mutations de BRAF sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.).

 

 

Date de mise à jour : 26/7/2013

en bref:

Les amplifications du gène FGFR1 sont fréquentes, retrouvées dans environ 20% des cancers épidermoïdes du poumon, et liées au tabagisme. Des inhibiteurs de FGFR sont en cours de développement.

FGFR1

Le gène du récepteur du facteur de croissance fibroblastique de type 1(FGFR1) code pour l’un des sous-types de la famille des récepteurs FGFR à tyrosine kinase (TK) qui en comporte quatre: FGFR1, 2, 3, et 4. Les FGFR TK ont un rôle essentiel dans le développement et sont souvent, dans les cancers, dérégulés par des phénomènes d’amplification, de mutation ponctuelle, ou de translocation (Turner and Grose, 2010). Des phénomènes d’amplification ou d’activation de FGFR1 ont été décrits dans de nombreux cancers dont les cancers épidermoïdes de la bouche (Freir et al. 2007), le cancer du sein (Turner et al. 2010), le cancer épidermoïde de l’œsophage (Ishizuka et al. 2002), le cancer de l’ovaire (Gorringe et al. 2007), le cancer de la vessie (Simon et al. 2001), le cancer de la prostate (Edwards et al. 2003), et le cancer du poumon, surtout de type épidermoïde (Dutt et al. 2011Weir et al. 2007Weiss et al. 2010).

Mutations FGFR1 dans le CPNPC

Des amplifications de FGFR1 sont retrouvées essentiellement dans les cancers du poumon de type épidermoïde, chez des patients fumeurs ou anciens fumeurs. Chez des patients asiatiques, l’amplification de FGFR1 est liée à l’importance du tabagisme ; en outre c’est un facteur indépendant de mauvais pronostic (Kim et al. 2012). La région chromosomique  8p12 portant le locus du gène FGFR1 est amplifiée dans ~20% des tumeurs de patients ayant un cancer du poumon épidermoïde. Des modifications du nombre de copies du gène ont été mises en évidence avec différentes techniques, dont l’hybridation in situ fluorescente (FISH) (Dutt et al. 2011Turner and Seckl 2010; Weiss et al. 2010); la signification clinique des seuils de positivité des tests reste à déterminer. Chez les patients atteints de cancers du poumon d’autres histologies, tels que les adénocarcinomes, l’amplification de FGFR1 apparait rare (moins de 2%) (Dutt et al. 2011Turner and Seckl 2010; Weiss et al. 2010). Des données précliniques suggèrent que les cellules cancéreuses présentant une amplification de  FGFR1 sont dépendantes de la voie de signalisation FGFR.

 

Date de mise à jour : 8/12/2012

En bref:

Les mutations de HER2 sont rares dans le cancer du poumon. Des résultats préliminaires suggèrent l’efficacité de certains traitements anti-HER2.

HER2

HER2 appartient à une famille de récepteurs à tyrosine kinase (RTKs) qui incluent EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, et HER4/ERBB4. Le gène HER2 est situé sur le chromosome 17; il est amplifié avec de nombreuses copies du gène dans plusieurs types de cancers (Jorgensen 2010).

On ne connait pas à ce jour les ligands de HER2. Néanmoins, HER2 semble être le partenaire de dimérisation préférentiel pour tous les récepteurs de la famille ERBB (Graus-Porta et al. 1997). La liaison des ligands, suivie de l’hétéro-dimérisation du récepteur a pour résultat l’activation de l’activité kinase d’HER2. HER2 ainsi activé phosphoryle ses substrats, d’où une activation des nombreuses voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

Mutations HER2 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Les mutations HER2 sont retrouvées dans environ 2-4% des CPNPC (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al. 2004). La mutation de loin la plus fréquente est une insertion au sein de l’exon 20 (Arcilla et al. 2012). Les mutations HER2 sont plus fréquentes chez les non-fumeurs (définis par moins de 100 cigarettes fumées au cours de la vie du patient), et avec une histologie d’adénocarcinome (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al. 2004 ; Arcilla et al. 2012). Cependant les mutations HER2 peuvent être retrouvées dans d’autres sous-types de CPNPC, y compris chez des fumeurs ou anciens fumeurs, ou en présence d’autres histologies (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al. 2004). Les insertions au niveau de l’exon 20 entrainent une hyperactivité de la kinase HER2 d’où une activation des voies de signalisation d’aval avec pour résultat : augmentation de la survie cellulaire, invasion et développement tumoral (Wang et al. 2006).

L’amplification HER2 n’apparait pas liée aux mutations HER2 (Buttitta et al. 2006; Stephens et al. 2004). Et à l’inverse de ce qui est observé dans le cancer du sein, l’amplification HER2 n’est pas un facteur pronostique ou prédictif dans le CPNPC.

Dans la grande majorité des cas, les mutations d’HER2 sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.).

 

Date de mise à jour : 20/03/2013

En bref:

Les mutations de KRAS sont fréquentes dans le cancer du poumon. A ce jour, on considère qu’elles sont un facteur prédictif négatif de réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase.

KRAS

Chez l’homme, trois gènes RAS différents ont été identifiés : KRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Kirsten), HRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Harvey), et NRAS (isolé au départ d’un neuroblastome humain). Les différents gènes RAS sont fortement homologues mais fonctionnellement distincts. Les protéines RAS sont de petites GTPases qui passent de formes inactives liées à la guanosine diphosphate (GDP) à des formes actives liées à la guanosine triphosphate (GTP). Les protéines RAS sont des médiateurs essentiels en aval des récepteurs aux facteurs de croissance et sont donc critiques pour la prolifération, la survie, et la différentiation de cellules. RAS a la capacité d’activer des voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

RAS a été impliqué dans la pathogénie de plusieurs cancers. Les mutations activatrices du gène RAS ont comme conséquence l’activation constitutive de la RAS GTPase, même en l’absence de signalisation par les facteurs de croissance. Le résultat est un signal continu de prolifération dans la cellule.  Des gènes RAS spécifiques sont fréquemment mutés dans nombre de cancers. Les mutations de KRAS sont particulièrement communes dans le cancer du colon, le cancer du poumon, et le cancer pancréatique [pour une revue générale, voir Schubbert, Shannon, et Bollag 2007].

Mutations de KRAS dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Environ 15-25% des patients porteurs d’un adénocarcinome pulmonaire ont des mutations KRAS au niveau de leur tumeur. Les mutations KRAS  sont rares dans les carcinomes épidermoïdes (Brose et al. 2002). Dans la plupart des cas, ces mutations sont des mutations non-sens avec substitution d’un acide aminé en position 12 (les plus fréquentes), 13 ou 61. Il en résulte une activation constitutive des voies de signalisation KRAS.

Dans la grande majorité des cas, les mutations de KRAS sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.). Des mutations de KRAS sont trouvées dans les tumeurs aussi bien des fumeurs et anciens fumeurs que des non-fumeurs. Elles sont  plus rares chez les non-fumeurs, de même que chez les asiatiques par rapport aux nord-américains ou aux européens (Riely et al. 2008; Sun et al. 2010 ; Dogan et al. 2012).

KRAS n’apparait pas avoir de valeur pronostique dans le CPNPC non traité (Shepherd et al. 2013). Très peu d’études randomisées prospectives ont été menées en utilisant KRAS comme biomarqueur pour stratifier les options thérapeutiques en situation métastatique. Contrairement au cancer du colon, les mutations de KRAS dans le CPNPC ne sont pas un facteur prédictif négatif du résultat thérapeutique des anticorps anti-EGFR. En revanche, les mutations de KRAS sont un facteur prédictif négatif de réponse radiographique aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, erlotinib et gefitinib (Riely et Ladanyi 2008; Riely, Marks, Pao 2009). Dans une étude incluant 17 patients porteurs de mutations KRAS, le ganetespib, un inhibiteur d’HSP90, a montré peu d’activité (Socinski et al. 2013). Chez l’homme, en association au docetaxel, un inhibiteur de MEK1/MEK2, le selumetinib, a montré une activité chez des patients en deuxième ligne de traitement pour un CPNPC métastatique muté KRAS. Dans cette étude randomisée, la PFS était de 5,3 mois dans le groupe selumetinib/docetaxel contre 2,1 mois dans le groupe placebo/docetaxel (HR 0,58 p=0,014) (Jänne et al. 2012).

A ce jour, il n’existe pas de médicament à effet direct anti KRAS.

 

 

Date de mise à jour : 3/12/2013

En bref :

Les anomalies de MET dans le cancer du poumon consistent essentiellement en une amplification génique, présente surtout chez les patients EGFR mutés, et résistants aux inhibiteurs de tyrosine kinase.

Le gène MET (MNNG-HOS transforming gene (Cooper et al. 1984)), localisé sur le chromosome 7, code pour un récepteur à tyrosine kinase (RTK) appartenant à la famille MET/RON. La liaison du ligand, le facteur de croissance hépatocytaire (HGF; également dénommé scatter factor (SF)), produit une modification conformationnelle du récepteur MET qui induit la phosphorylation et l’activation du récepteur. MET ainsi activé phosphoryle ses substrats, d’où une activation des nombreuses voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

Au cours du cancer, la signalisation anormale au niveau du récepteur MET induit des réactions favorisant la croissance, la survie, l’invasion, la migration, l’angiogenèse et le processus métastatique (Birchmeier et al. 2003; Peruzzi and Bottaro, 2006).

Il a été montré que le récepteur MET et son ligand HGF étaient anormalement activés dans de nombreux cancers chez l’homme (voir http://www.vai.org/met/). Des mutations germinales du domaine tyrosine kinase de MET sont retrouvées dans 100% des cancers papillaires héréditaires du rein, et des mutations somatiques de MET sont présentes dans 10-15% des cancers papillaires du rein sporadiques (Schmidt et al. 1997). Avec une plus faible fréquence, on a retrouvé des mutations de MET dans les cancers épidermoïdes de la tête et du cou (Di Renzo et al. 2000), dans le carcinome hépatocellulaire de l’enfant (Park et al. 1999), dans le CPNPC (Kong-Beltran et al.2006; Ma et al. 2003) et dans le cancer du poumon à petites cellules (Ma et al. 2003). Des amplifications de MET ont été décrites dans le cancer gastrique (Nakajima et al. 1999), dans le  cancer de l’œsophage (Miller et al. 2006), dans le cancer colorectal (Umeki, Shiota, and Kawasaki 1999), dans les gliomes (Beroukhim et al. 2007), dans le cancer de l’ovaire à cellules claires (Yamamoto et al. 2011) et dans le CPNPC (Bean et al. 2007; Cappuzzo et al. 2009; Chen et al. 2009; Engelman et al. 2007; Kubo et al. 2009; Okuda et al. 2008; Onozato et al. 2009).

MET dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Plusieurs mécanismes d’activation de MET ont été décrits dans le CPNPC, incluant l’amplification génique (Bean et al. 2007; Cappuzzo et al. 2009; Chen et al. 2009; Engelman et al. 2007; Kubo et al. 2009; Okuda et al. 2008; Onozato et al. 2009)et les mutations (Kong-Beltran et al. 2006; Ma et al. 2003).

L’activité des inhibiteurs de MET dans le CPNPC et dans le CPC, pour les tumeurs présentant des mutations hors du domaine kinase, n’est pas connue. En revanche, on a rapporté des réponses au foretanib (XL880 ou GSK136308), un inhibiteur de MET et d’autres tyrosine kinases dont VEGFR2, actif par voie orale, chez des patients atteints de cancer papillaire du rein (Eder et al. 2007).

Une surexpression de la protéine MET dans le tissu tumoral, par rapport aux tissus normaux voisins, est présente dans 25-75% des CPNPC et est un facteur de mauvais pronostic (Benedettini et al. 2010; Ichimura et al. 1996; Liu and Tsao 1993; Ma et al. 2005b; Nakamura et al. 2007; Olivero et al. 1996; Siegfried et al. 1998; Xu et al. 2010). Dans une étude de phase II récente, les patients atteints de CPNPC ont été randomisés entre  MetMab (un anticorps anti-MET) plus erlotinib vs erlotinib seul. La surexpression de la protéine MET était associée à une augmentation de la Survie Sans Progression et de la Survie Globale chez les patients traités par  MetMAb plus erlotinib (Spigel et al. 2011) ; dans cette étude, on définissait la surexpression de MET lorsque plus de 50% de la tumeur présentait une expression de MET modéré ou élevée en immunohistochimie utilisant un anticorps spécifique anti-MET (Ventana CONFIRM anti-CMET clone SP44).

 

Date de mise à jour : 20/12/2012

Mutation BRAF Y472C dans le CPNPC

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 11)
Fréquence des mutations BRAF dans le CPNPC3 à 5% des CPNPC
Fréquence des mutations Y472C au sein des mutations de BRAFUn cas décrit à cejour
(Sen et al. 2012)
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseInconnue à ce jour (a)
Réponse aux anticorps anti EGFRInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs de BRAFInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs de MEKInconnue à ce jour
Réponse au dasatinibSensibilité augmentée (b)

La mutation Y472C correspond à un changement d’acide aminé en position 472 dans BRAF, avec une tyrosine (Y) remplacée par une cystéine (C). Cette mutation se produit au sein du domaine  kinase. La plupart des protéines mutantes BRAF ont une activité kinase augmentée et une activité transformante in vitro (Davies et al. 2002). D’autres à l’inverse ont une activité kinase réduite ; c’est le cas des protéines correspondant aux mutations G466V et Y472C​ (Sen et al. 2012​).

a des mutations de BRAF ont été associées à une sensibilité diminuée à un EGFR TKI, le gefitinib, dans des modèles cellulaires de cancers du poumon (Gandhi et al. 2009 ; Pratilas et al. 2008). Il faut également noter que les mutations de BRAF sont souvent retrouvées dans les tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations causales.

b Chez un patient porteur de la mutation BRAF Y472C, et en l’absence d’autres mutations identifiées de BRAF, EGFR, KRAS, ou de fusion d’ALK, une réponse prolongée a été obtenue avec le dasatanib, un inhibiteur de tyrosine kinase Src et BCR/ABL (Sen et al. 2012).

Date de mise à jour: 15/9/2013

 

En bref :

Les mutations du récepteur EGFR sont présentes dans environ 10% des cas d’adénocarcinome pulmonaire (plus fréquentes chez les femmes, les non-fumeurs et les asiatiques) ; elles conditionnent l’utilisation des traitements ciblés et de la chimiothérapie.

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) appartient à une famille de récepteurs à tyrosine kinase (RTKs) qui incluent EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, et HER4/ERBB4. La liaison de ligands, comme le facteur de croissance épidermique (EGF), induit un changement conformationnel qui permet l’homo- ou l’hétéro-dimérisation du récepteur; le résultat est la mise en route de l’activité kinase d’EGFR. Ainsi activé, l’EGFR phosphoryle ses substrats, d’où une activation des nombreuses voies de signalisation d’aval dans la cellule : PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

Mutations d’EGFR dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Environ 10% des patients porteurs d’un CPNPC aux USA et 35% en Asie orientale présentent des mutations d’EGFR au niveau de leur tumeur (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). Ces mutations se produisent au sein des exons 18 à 21 du gène EGFR, qui codent pour une partie du domaine kinase du récepteur. Environ 90% de ces mutations sont des délétions au niveau de l’exon 19 ou des mutations ponctuelles L858R sur l’exon 21 (Ladanyi et Pao, 2008). Ces mutations augmentent l’activité kinase d’EGFR, d’où une hyperactivation des voies de signalisation d’aval (Sordella et al. 2004) et une sensibilité aux traitements par inhibiteurs de tyrosine kinase (Ladanyi et Pao, 2008). Certaines mutations cependant (insertions dans l’exon 20, mutation T790M) traduisent une résistance d’emblée ou, plus souvent, acquise aux inhibiteurs de tyrosine kinase (Cadranel et al. 2013).

Indépendamment de l’appartenance ethnique, les mutations d’EGFR sont plus souvent retrouvées dans les tumeurs des femmes non-fumeuses (définies par moins de 100 cigarettes dans la vie du patient) avec une histologie d’adénocarcinome (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). Cependant, des mutations d’EGFR peuvent également être trouvées dans d’autres sous-groupes de CPNPC : anciens fumeurs et fumeurs actuels, autres histologies.

Dans la grande majorité des cas, les mutations d’EGFR sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations de KRAS, réarrangement d’ALK, etc.).

Date de mise à jour : 27/1/2014

en bref:

Les mutations de PIK3CA sont rares ; elles semblent plus fréquentes dans les cancers épidermoïdes. Des inhibiteurs de PIK3 et de PIK3/mTOR sont en développement clinique.

PIK3CA

Les phosphatidyl 3-kinases (PI3K) constituent une famille de kinases lipidiques impliquées dans de nombreux processus cellulaires, tels que la croissance, la prolifération, la différenciation, la mobilité et la survie. PI3K est un hétérodimère composé de deux sous-unités – une sous-unité régulatrice de 85 kDa (p85) et une sous-unité catalytique de 110 kDa. Le gène PIK3CA code pour p110α, l’une des sous-unités catalytiques.

PI3K transforme le PI(4,5)P2 [Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate] en PI(3,4,5)P3 [Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate] au sein du feuillet interne de la membrane cellulaire. PI(3,4,5)P3 active au niveau membranaire d’importantes protéines de signalisation, comme AKT, avec pour résultat l’augmentation d’activité de ces protéines.

PIK3CA mutée est impliquée dans la pathogenèse de plusieurs cancers parmi lesquels les gliomes, les cancers du colon, de l’estomac, du sein, de l’endomètre, et du poumon (COSMIC; Samuels et al. 2004)

Mutations de PIK3CA dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Des mutations somatiques de PIK3CA ont été retrouvées dans 1-3% de l’ensemble des CPNPC (COSMIC; Kawano et al. 2006; Samuels et al. 2004). Ces mutations se produisent habituellement au niveau de deux points critiques de l’exon 9 (le domaine hélicoïdal) et de l’exon 20 (le domaine kinase). Les mutations de PIK3CA semblent plus fréquentes dans les cancers épidermoïdes par rapport aux adénocarcinomes (Kawano et al. 2006; Spoerke et al. 2012) et se trouvent aussi bien chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Les mutations de PIK3CA peuvent coexister avec des mutations d’EGFR (Kawano et al. 2006; Sun et al. 2010). En outre, des mutations de PIK3CA ont été détectées dans un petit pourcentage (~5%) des cancers du poumon mutés EGFR présentant une résistance acquise aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase (Sequist et al. 2011).

Date de mise à jour : 8/12/2012