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Mutation DDR2 c.2304T>A (S768R) dans le cancer épidermoïde du poumon (SSC)

  • Généralités sur DDR2 dans le CPNPC

  • Mutation DDR2 c.2304T>A (S768R)

  • Essais cliniques

DDR2 (Discoidin Death Receptor 2) est un membre de la famille des récepteurs à tyrosine kinase DDR qui sont stimulés par le collagène et non par des facteurs de croissance peptidiques. La signalisation d’aval dans les cellules cancéreuses est mal connue mais pourrait se faire par l’intermédiaire des voies de signalisation SRC et STAT. De manière analogue aux récepteurs des intégrines, DDR2 peut jouer un rôle en modulant les interactions cellulaires avec la matrice extracellulaire.

Les mutations DDR2 ont été trouvées (avec une faible fréquence) dans un certain nombre de cancers, dont le carcinome à cellules rénales, le glioblastome multiforme, le cancer de l’endomètre, le cancer colo-rectal (COSMIC). La fréquence la plus élevée rapportée concerne le carcinome épidermoïde du poumon (Hammerman et al, 2011).

 Les mutations DDR2 ont été retrouvées dans 3,8% des carcinomes épidermoïdes du poumon mais dans moins de 1% des tumeurs du poumon non-épidermoïdes (COSMIC ; Hammerman et al. 2011). Aucune localisation spécifique n’a été identifiée, les mutations concernent les domaines kinase et discoïdine (ce dernier faisant partie de la région extracellulaire qui se lie au collagène ; Ichikawa et al. 2007). On n’a rapporté ni surexpression de DDR2 ni modifications du nombre de copies du locus DDR2 (1q23).

Les mutations DDR2 ont été retrouvées dans 3,8% des carcinomes épidermoïdes du poumon mais dans moins de 1% des tumeurs du poumon non-épidermoïdes (COSMIC ; Hammerman et al. 2011). Aucune localisation spécifique n’a été identifiée, les mutations concernent les domaines kinase et discoïdine (ce dernier faisant partie de la région extracellulaire qui se lie au collagène ; Ichikawa et al. 2007). On n’a rapporté ni surexpression de DDR2 ni modifications du nombre de copies du locus DDR2 (1q23).

Les caractéristiques cliniques des patients porteurs de mutations DDR2 sont mal connues, et aucune association significative avec le sexe, l’âge, ou le tabagisme n’a été retrouvée.

Date de mise à jour: 26/7/2013

Mutation DDR2 S768R

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 18)
Fréquence des mutations DDR2Environ 3,8% des cancers épidermoïdes du poumon
Fréquence des mutations DDR2 S768R< 1% de l’ensemble des mutations DDR2
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse au dasatinibSensibilité augmentée (a)

La mutation S768R correspond à un changement d’acide aminé en position 768 dans DDR2, avec une sérine (S) remplacée par une arginine (R). Cette mutation se produit dans le domaine kinase (Figure 1). Les protéines mutantes DDR2 ont une activité transformante in vitro. Les lignées cellulaires porteuses de mutations DDR2 sont dépendantes, pour leur croissance et leur survie, de l’activité kinase liée à la mutation.

(a) Le dasatinib a montré une activité inhibitrice de DDR2 in vitro (Day et al. 2008), mais le dasatinib inhibe également de nombreuses autres kinases. Les cellules de cancer épidermoïde du poumon qui expriment les récepteurs mutants I638F et L239R sont sensibles au traitement par dasatinib (CI50 pour la mort cellulaire : 139-140nM). En outre, des xénogreffes de ces cellules chez la souris peuvent régresser sous traitement par dasatinib (Hammerman et al, 2011).

A ce jour, aucun essai clinique ciblant des mutations DDR2 n’a été conduit. Cependant, chez un patient atteint de cancer du poumon épidermoïde, répondeur dans le cadre d’un essai précoce de l’association dasatinib + erlotinib, une mutation DDR2 S768R a été retrouvée. Il n’y avait pas de mutation d’EGFR associée (Hammerman et al, 2011).

Bien que relativement rares, les mutations DDR2 identifient un sous-groupe de patients qui pourrait justifier l’utilisation de ce traitement parfaitement caractérisé.

Date de mise à jour: 26/7/2013

Il n’y a pas d’essais cliniques en cours, spécifiques de cette cible

Vous pouvez consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 25/11/2013