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  • Généralités sur l’EGFR dans le CPNPC

  • Mutations EGFR L861Q

  • EGFR non muté

  • Mutation EGFR G719A

  • Mutation EGFR G719C

  • Mutation EGFR G719S

  • EGFR type de délétion Exon 19

  • EGFR type d’insertion Exon 19

  • EGFR type d’insertion Exon 20

  • Mutation EGFR T790M

 

En bref :

Les mutations du récepteur EGFR sont présentes dans environ 10% des cas d’adénocarcinome pulmonaire (plus fréquentes chez les femmes, les non-fumeurs et les asiatiques) ; elles conditionnent l’utilisation des traitements ciblés et de la chimiothérapie.

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) appartient à une famille de récepteurs à tyrosine kinase (RTKs) qui incluent EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, et HER4/ERBB4. La liaison de ligands, comme le facteur de croissance épidermique (EGF), induit un changement conformationnel qui permet l’homo- ou l’hétéro-dimérisation du récepteur; le résultat est la mise en route de l’activité kinase d’EGFR. Ainsi activé, l’EGFR phosphoryle ses substrats, d’où une activation des nombreuses voies de signalisation d’aval dans la cellule : PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

Mutations d’EGFR dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Environ 10% des patients porteurs d’un CPNPC aux USA et 35% en Asie orientale présentent des mutations d’EGFR au niveau de leur tumeur (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). Ces mutations se produisent au sein des exons 18 à 21 du gène EGFR, qui codent pour une partie du domaine kinase du récepteur. Environ 90% de ces mutations sont des délétions au niveau de l’exon 19 ou des mutations ponctuelles L858R sur l’exon 21 (Ladanyi et Pao, 2008). Ces mutations augmentent l’activité kinase d’EGFR, d’où une hyperactivation des voies de signalisation d’aval (Sordella et al. 2004) et une sensibilité aux traitements par inhibiteurs de tyrosine kinase (Ladanyi et Pao, 2008). Certaines mutations cependant (insertions dans l’exon 20, mutation T790M) traduisent une résistance d’emblée ou, plus souvent, acquise aux inhibiteurs de tyrosine kinase (Cadranel et al. 2013).

Indépendamment de l’appartenance ethnique, les mutations d’EGFR sont plus souvent retrouvées dans les tumeurs des femmes non-fumeuses (définies par moins de 100 cigarettes dans la vie du patient) avec une histologie d’adénocarcinome (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). Cependant, des mutations d’EGFR peuvent également être trouvées dans d’autres sous-groupes de CPNPC : anciens fumeurs et fumeurs actuels, autres histologies.

Dans la grande majorité des cas, les mutations d’EGFR sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations de KRAS, réarrangement d’ALK, etc.).

Date de mise à jour : 27/1/2014

Mutation EGFR L861Q

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 21)
Fréquence des mutations EGFR~10% des CPNPC aux USA
~35% des CPNPC en Asie
Fréquence des mutations EGFR L861Q3% des mutations EGFR
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseEfficacité augmentée
Réponse aux anticorps anti-EGFRA ce jour, le statut mutationnel ne permet pas de prédire la réponse

 

La mutation L861Q correspond à un changement d’acide aminé en position 861 dans EGFR, avec une leucine (L) remplacée par une glutamine (Q). Cette mutation se produit au sein de l’exon 21, qui code pour une partie du domaine  kinase et est retrouvée avec une fréquence de l’ordre de 2% des cas de tumeurs pulmonaires EGFR mutées (Mitsudomi et Yatabe 2010).

Cette mutation est associée à une efficacité augmentée des inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase erlotinib (Tarceva) et gefitinib (Iressa) (Lynch et al. 2004).
 

Date de mise à jour : 28/2/2013

EGFR non muté

Caractéristiques
Localisation de la mutationSans objet
Fréquence des mutations EGFR90% des CPNPC
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseSensibilité diminuée
Réponse aux anticorps anti-EGFRA ce jour, le statut mutationnel ne permet pas de prédire la réponse

Environ 90% des CPNPC ont un EGFR de type sauvage (pas de mutation détectée au sein du gène EGFR) (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004).

Par rapport aux patients présentant des mutations activatrices d’EGFR, les patients sans mutation d’EGFR sont moins sensibles aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, erlotinib (Tarceva) et gefitinib (Iressa) (Mok et al. 2009). L’erlotinib est enregistré pour le traitement en deuxième/troisième ligne pour des patients atteints de CPNPC et non sélectionnés quant au statut EGFR, sur la base d’un avantage de survie de 2 mois vs. placebo (Shepherd et al. 2005). Cependant une étude de deuxième ligne chez des patients sélectionnés pour leur génotype EGFR non muté a montré la supériorité du docetaxel par rapport à l’erlotinib (Garassino et al. 2013).

EGFR sauvage (pas de mutation EGFR détectée) : non fumeurs ou fumeurs légers présentant un adénocarcinome à un stade avancé

Classe de médicamentTraitementLigne de traitement# pts dans l’étudeTaux de réponse PFS (mois)SG (mois)Référence
EGFR TKI de 1ère générationErlotinib (Tarceva)1ère488%2,815,4(Jänne et al. 2012)
Traitement à base de platineCarboplatine/ Paclitaxel + Erlotinib1ère5731%4,813,7
EGFR TKI de 1ère générationGefitinib (Iressa)1ère911%1,5ND(Mok et al. 2009)
Traitement à base de platineCarboplatine / Paclitaxel1ère8524%5,5ND
EGFR TKI de 1ère génération et
2ème génération
Erlotinib (Tarceva)2ème/ 3ème945,3%1,917,44(Ramalingam et al. 2012)*
Dacomitinib2ème/ 3ème9417%2,869,53
EGFR TKI de 1ère générationErlotinib (Tarceva)2ème1123%2,45,4Garassino et al. 2013)
TaxaneDocetaxel2ème11015,5%2,98,2
* les patients de cette étude n'ont pas été sélectionnés en fonction de l'absence de mutation EGFR

 

Date de mise à jour : 26/03/2014

Mutations EGFR G719A, G719C, G719S

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 18)
Fréquence des fusions EGFR~10% des CPNPC aux USA
~35% des CPNPC en Asie
Fréquence des mutations EGFR G719A/C/S3% des mutations EGFR
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseEfficacité augmentée
Réponse aux anticorps anti-EGFRA ce jour, le statut mutationnel ne permet pas de prédire la réponse

 

La mutation G719A correspond à un changement d’acide aminé en position 719 dans EGFR, avec une glycine (G) remplacée par une alanine (A). Cette mutation se produit au sein de l’exon 18, qui code pour une partie du domaine  kinase. Deux autres mutations indépendantes ont été décrites en position 719: G719C et G719S. Ces trois mutations ponctuelles ont une fréquence globale d’environ 3% de l’ensemble des tumeurs pulmonaires avec EGFR muté (Mitsudomi et Yatabe 2010).

Cette mutation est associée à une sensibilité augmentée aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, erlotinib (Tarceva) et gefitinib (Iressa) (Han et al. 2005; Lynch et al. 2004; Rosell et al. 2005; Taron et al. 2005). De plus, dans un essai avec le neratinib (HKI-272), un inhibiteur irréversible de tyrosine kinase pan-ErbB, 3 patients sur 4 avec une mutation EGFR G719X ont présenté une réponse partielle (Sequist et al. 2010).

Date de mise à jour : 5/3/2013

Mutations EGFR G719A, G719C, G719S

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 18)
Fréquence des fusions EGFR~10% des CPNPC aux USA
~35% des CPNPC en Asie
Fréquence des mutations EGFR G719A/C/S3% des mutations EGFR
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseEfficacité augmentée
Réponse aux anticorps anti-EGFRA ce jour, le statut mutationnel ne permet pas de prédire la réponse

 

La mutation G719C correspond à un changement d’acide aminé en position 719 dans EGFR, avec une glycine (G) remplacée par une cystéine (C). Cette mutation se produit au sein de l’exon 18, qui code pour une partie du domaine  kinase. Deux autres mutations indépendantes ont été décrites en position 719: G719A et G719S. Ces trois mutations ponctuelles ont une fréquence globale d’environ 3% de l’ensemble des tumeurs pulmonaires avec EGFR muté (Mitsudomi et Yatabe 2010).

Cette mutation est associée à une sensibilité augmentée aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, erlotinib (Tarceva) et gefitinib (Iressa) (Han et al. 2005; Lynch et al. 2004; Rosell et al. 2005; Taron et al. 2005). De plus, dans un essai avec le neratinib (HKI-272), un inhibiteur irréversible de tyrosine kinase pan-ErbB, 3 patients sur 4 avec une mutation EGFR G719X ont présenté une réponse partielle (Sequist et al. 2010).
 

Date de mise à jour : 9/11/2012

Mutations EGFR G719A, G719C, G719S

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 18)
Fréquence des fusions EGFR~10% des CPNPC aux USA
~35% des CPNPC en Asie
Fréquence des mutations EGFR G719A/C/S3% des mutations EGFR
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseEfficacité augmentée
Réponse aux anticorps anti-EGFRA ce jour, le statut mutationnel ne permet pas de prédire la réponse

 

La mutation G719S correspond à un changement d’acide aminé en position 719 dans EGFR, avec une glycine (G) remplacée par une sérine (S). Cette mutation se produit au sein de l’exon 18, qui code pour une partie du domaine  kinase. Deux autres mutations indépendantes ont été décrites en position 719: G719A et G719C. Ces trois mutations ponctuelles ont une fréquence globale d’environ 3% de l’ensemble des tumeurs pulmonaires avec EGFR muté (Mitsudomi et Yatabe 2010).

Cette mutation est associée à une sensibilité augmentée aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, erlotinib (Tarceva) et gefitinib (Iressa) (Han et al. 2005; Lynch et al. 2004; Rosell et al. 2005; Taron et al. 2005). De plus, dans un essai avec le neratinib (HKI-272), un inhibiteur irréversible de tyrosine kinase pan-ErbB, 3 patients sur 4 avec une mutation EGFR G719X ont présenté une réponse partielle (Sequist et al. 2010).

 

Date de mise à jour : 9/11/2012

Délétion dans l’exon 19 EGFR

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 19)
Fréquence des fusions EGFR~10% des CPNPC aux USA
~35% des CPNPC en Asie
Fréquence des mutations à type de délétion exon 1948% des mutations EGFR
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseEfficacité augmentée
Réponse aux anticorps anti-EGFRA ce jour, le statut mutationnel ne permet pas de prédire la réponse

Les délétions de l’exon 19 d’EGFR sont des pertes de matériel génétique se produisant dans l’exon 19, qui code pour une partie du domaine kinase. Elles augmentent l’activité kinase de l’EGFR. Cette mutation se retrouve avec une fréquence d’environ 48% au sein des tumeurs du poumon avec mutation d’EGFR (Mitsudomi et Yatabe 2010).

En situation métastatique, les mutations d’EGFR sont des facteurs prédictifs forts d’efficacité pour les inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa) et afatinib (Giotrif). Les patients avec une délétion au niveau de l’exon 19 ont un taux de réponse radiographique de plus de 50-70% dans les études prospectives, y compris dans des études de phase III randomisées (Fukuoka et al. 2011Maemondo et al. 2010; Mitsudomi et al. 2010; Mok et al. 2009; Rosell et al. 2012; Zhou et al. 2011; Sequist et al. 2013). Par comparaison aux patients sans mutation EGFR, les patients mutés pour EGFR ont une PFS, sous traitement par inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, qui est supérieure à la PFS obtenue avec la chimiothérapie. Les patients métastatiques présentant une tumeur mutée pour EGFR et traités par des inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase de première génération ont une survie médiane d’environ deux ans (Fukuoka et al. 2011Maemondo et al. 2010; Mitsudomi et al. 2010; Mok et al. 2009; Rosell et al. 2012; Zhou et al. 2011). Cette survie prolongée pourrait également être due au fait que les patients avec des tumeurs EGFR mutées ont un meilleur pronostic que ceux sans mutation EGFR (Kosaka et al. 2009 ; Marks et al. 2008). Les patients avec des tumeurs mutées EGFR et traités en première ligne avec un inhibiteur d’EGFR tyrosine kinase semblent vivre plus longtemps que ceux traités en deuxième ligne (30,5 mois contre 23,6 mois, p=0,31) (Maemondo et al. 2010).

Etudes de phase III en première ligne avec délétions dans l’exon 19 EGFR

TraitementMutations# pts dans l’étudeTaux de réponse PFS (mois)OS (mois)Référence
Erlotinib (Tarceva)délétions exon 19 et mutations L858R8664%9,719,3Etude EURTAC
Rosell et al. 2012
sous-groupe des délétions exon 1957NR11NR
cisplatine/ docetaxel, ou gemcitabine, ou carboplatine/ docetaxeldélétions exon 19 et mutations L858R8718%5,219,5
sous-groupe des délétions exon 1958NR4,6NR
Erlotinib (Tarceva)délétions exon 19 et mutations L858R8283%13,722,7Etude OPTIMAL
Zhou et al. 2011
carboplatine/gemcitabinedélétions exon 19 et mutations L858R7236%4,628,9
Gefitinib (Iressa)délétions exon 19, mutations L858R, T790M, G719X, S768I, L861Q13271%9,521,6 Etude IPASS
Fukuoka et al. 2011;
Mok et al. 2009
sous-groupe des délétions exon 196685%NRNR
carboplatine/paclitaxeldélétions exon 19, mutations L858R, T790M, G719X, S768I, L861Q12947%6,321,9
sous-groupe des délétions exon 197443%NRNR
Gefitinib (Iressa)délétions exon 19 et mutations L858R5862%9,635,5 Etude WJTOG 3405
Mitsudomi et al. 2010
sous-groupe des délétions exon 1950NR9,035,0
cisplatine/ docetaxeldélétions exon 19 et mutations L858R5932%6,638,8
sous-groupe des délétions exon 1937NR6,0NR
Gefitinib (Iressa)délétions exon 19, mutations L858R, G719A, G719C, G719S11474%10,830,5Etude NEJ 002
Maemondo et al. 2010
sous-groupe des délétions exon 195883%11,5NR
carboplatine/paclitaxeldélétions exon 19, mutations L858R, G719A, G719C, G719S11031%5,423,6
Afatinib (Giotrif)toutes mutations EGFR (ns)23056%11,1NREtude LUX-Lung 3
Sequist et al. 2013
délétions exon 19 et mutations L858R20461%13,6NR
cisplatine/pemetrexedtoutes mutations EGFR (ns)11523%6,9NR
délétions exon 19 et mutations L858R10422%6,9NR
NR: Données non rapportées
ns: types de mutations non spécifiés

 

Date de mise à jour : 26/03/2014

Insertion dans l’exon 19 EGFR

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 19)
Fréquence des fusions EGFR~10% des CPNPC aux USA
~35% des CPNPC en Asie
Fréquence des mutations à type d'insertion Exon 191% des mutations EGFR
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseEfficacité augmentée
Réponse aux anticorps anti-EGFRA ce jour, le statut mutationnel ne permet pas de prédire la réponse

 

Les insertions dans l’exon 19 de l’EGFR sont des insertions de 6 amino-acides au sein de l’exon 19, lequel code pour une partie du domaine kinase. Elles augmentent l’activité kinase de l’EGFR. Cette mutation est retrouvée avec une fréquence d’environ 1% dans le groupe des tumeurs EGFR mutées (He et al. 2012).

Comme les délétions au sein de l’exon 19 de l’EGFR, les insertions dans l’exon 19 sont associées à une sensibilité augmentée aux EGFR TKI tels que l’erlotinib (Tarceva) (He et al. 2012).

 

Date de mise à jour : 26/03/2014

Insertion dans l’exon 20 EGFR

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 20)
Fréquence des mutations EGFR~10% des CPNPC aux USA
~35% des CPNPC en Asie
Fréquence des mutations à type d'insertion Exon 209% des mutations EGFR (Arcila et al. 2013)
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseEfficacité dminuée (a)
Réponse aux anticorps anti-EGFRA ce jour, le statut mutationnel ne permet pas de prédire la réponse

 

Les insertions dans l’exon 20 d’EGFR se produisent avec une fréquence d’environ 9% parmi les tumeurs du poumon avec mutation d’EGFR, et sont plus fréquentes chez les non-fumeurs (Arcila et al. 2013,Oxnard et al. 2013). La plupart de ces insertions dans l’exon 20 se produisent entre les acides aminés 767 à 774, c’est-à-dire la structure codant pour la boucle qui fait suite à l’hélice en C du domaine kinase de l’EGFR (Yasuda et al. 2012).

a Les insertions dans l’exon 20 sont associées, le plus souvent, à une efficacité plus faible des inhibiteurs réversibles d’EGFR tyrosine kinase erlotinib (Tarceva) et gefitinib (Iressa), de même que des inhibiteurs irréversibles, neratinib, afatinib et PF00299804 (Yuza et al. 2007; Engelman et al. 2007; Li et al. 2008 ; Yasuda et al. 2013). Chez les patients dont la tumeur présente des insertions au niveau de l’exon 20 de l’EGFR impliquant les acides aminés A767, S768, D770, P772 ou H773, on constate le plus souvent une absence de réponse aux traitements par gefitinib ou erlotinib (Wu et al. 2008; Wu et al. 2011; Yasuda et al. 2012). Cependant, les anomalies correspondant à ces insertions paraissent hétérogènes et pourraient correspondre à des sensibilités différentes aux EGFR-TKI (Arcila et al. 2013). Ainsi la mutation A763_Y764insFQEA, rare, qui se traduit par une activité de l’erlotinib chez les patients traités (Yasuda et al. 2013).
 

Date de mise à jour : 26/03/2014

Mutations EGFR T790M dans le CPNPC

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 20)
Fréquence des mutations EGFR~10% des CPNPC aux USA
~35% des CPNPC en Asie
Fréquence des mutations EGFR T790M5% des tumeurs EGFR mutées des patients non-traités
50% des tumeurs EGFR mutées des patients avec résistance acquise à erlotinib/gefitinib
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseEfficacité dminuée
Réponse aux anticorps anti-EGFRA ce jour, le statut mutationnel ne permet pas de prédire la réponse

La mutation T790M correspond à un changement d’acide aminé en position 790 dans EGFR, avec une thréonine (T) remplacée par une méthionine (M). Cette mutation se produit au sein de l’exon 20, qui code pour une partie du domaine  kinase.

T790M présente dans le cadre d’une résistance acquise à erlotinib/gefitinib

La mutation T790M est détectée en tant que « mutation secondaire »  chez plus de 50% des patients ayant développé une résistance acquise aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase (Kobayashi et al. 2005; Pao et al. 2005; Yu et al. 2013). Des cas cliniques de patients qui acquièrent une mutation T790M comme mécanisme de résistance acquise aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, ont montré que cette mutation peut disparaitre après une période sans traitement par inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase. Ces patients peuvent ensuite répondre à un re-traitement par ces médicaments (Sequist et al. 2011). D’autres observations ont montré que les patients peuvent répondre de nouveau à un traitement par TKI après une pause thérapeutique (Watanabe et al. 2010). A ce jour, la question reste posée, de la poursuite ou non des traitements par inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase en cas d’apparition d’une résistance acquise. De nouveaux inhibiteurs d’EGFR, actifs en présence de mutation T790M, sont en cours de développement, comme l’AZD-9291 et le CO-1696 (Walter et al. 2013).

T790M présente chez des patients non traités EGFR-mutés

Avec les techniques de recherche conventionnelles, la mutation T790M est rarement retrouvée (<5%) dans les tumeurs mutées EGFR de patients non traités (Inukai et al. 2006). Ces mutations d’emblée sont en général présentes simultanément avec d’autres mutations sensibles, et correspondent en règle à une efficacité diminuée des EGFR TKIs (Wu et al. 2011).

Pour environ la moitié des patients porteurs de mutations T790M d’emblée, il s’agirait de mutations germinales sous-jacentes. Les mutations germinales T790M sont rares (~0,5% des cancers du poumon chez le non-fumeur) (Girard et al. 2010) et pourraient être associées à un risque génétique de cancer du poumon (Bell et al. 2005). Un essai clinique est en cours, avec l’objectif de comprendre la relation entre les mutations T790M d’emblée et les mutations T790M germinales, ainsi que pour estimer les risques liés aux mutations germinales T790M (Oxnard et al. 2012​).​

 
Date de mise à jour : 27/1/2014