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EGFR Insertion dans l’Exon 20 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

  • Généralités sur l’EGFR dans le CPNPC

  • EGFR type d’insertion Exon 20

  • Essais cliniques EGFR

 

En bref :

Les mutations du récepteur EGFR sont présentes dans environ 10% des cas d’adénocarcinome pulmonaire (plus fréquentes chez les femmes, les non-fumeurs et les asiatiques) ; elles conditionnent l’utilisation des traitements ciblés et de la chimiothérapie.

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) appartient à une famille de récepteurs à tyrosine kinase (RTKs) qui incluent EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, et HER4/ERBB4. La liaison de ligands, comme le facteur de croissance épidermique (EGF), induit un changement conformationnel qui permet l’homo- ou l’hétéro-dimérisation du récepteur; le résultat est la mise en route de l’activité kinase d’EGFR. Ainsi activé, l’EGFR phosphoryle ses substrats, d’où une activation des nombreuses voies de signalisation d’aval dans la cellule : PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

Mutations d’EGFR dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Environ 10% des patients porteurs d’un CPNPC aux USA et 35% en Asie orientale présentent des mutations d’EGFR au niveau de leur tumeur (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). Ces mutations se produisent au sein des exons 18 à 21 du gène EGFR, qui codent pour une partie du domaine kinase du récepteur. Environ 90% de ces mutations sont des délétions au niveau de l’exon 19 ou des mutations ponctuelles L858R sur l’exon 21 (Ladanyi et Pao, 2008). Ces mutations augmentent l’activité kinase d’EGFR, d’où une hyperactivation des voies de signalisation d’aval (Sordella et al. 2004) et une sensibilité aux traitements par inhibiteurs de tyrosine kinase (Ladanyi et Pao, 2008). Certaines mutations cependant (insertions dans l’exon 20, mutation T790M) traduisent une résistance d’emblée ou, plus souvent, acquise aux inhibiteurs de tyrosine kinase (Cadranel et al. 2013).

Indépendamment de l’appartenance ethnique, les mutations d’EGFR sont plus souvent retrouvées dans les tumeurs des femmes non-fumeuses (définies par moins de 100 cigarettes dans la vie du patient) avec une histologie d’adénocarcinome (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). Cependant, des mutations d’EGFR peuvent également être trouvées dans d’autres sous-groupes de CPNPC : anciens fumeurs et fumeurs actuels, autres histologies.

Dans la grande majorité des cas, les mutations d’EGFR sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations de KRAS, réarrangement d’ALK, etc.).

Date de mise à jour : 27/1/2014

Insertion dans l’exon 20 EGFR

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 20)
Fréquence des mutations EGFR~10% des CPNPC aux USA
~35% des CPNPC en Asie
Fréquence des mutations à type d'insertion Exon 209% des mutations EGFR (Arcila et al. 2013)
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseEfficacité dminuée (a)
Réponse aux anticorps anti-EGFRA ce jour, le statut mutationnel ne permet pas de prédire la réponse

 

Les insertions dans l’exon 20 d’EGFR se produisent avec une fréquence d’environ 9% parmi les tumeurs du poumon avec mutation d’EGFR, et sont plus fréquentes chez les non-fumeurs (Arcila et al. 2013,Oxnard et al. 2013). La plupart de ces insertions dans l’exon 20 se produisent entre les acides aminés 767 à 774, c’est-à-dire la structure codant pour la boucle qui fait suite à l’hélice en C du domaine kinase de l’EGFR (Yasuda et al. 2012).

a Les insertions dans l’exon 20 sont associées, le plus souvent, à une efficacité plus faible des inhibiteurs réversibles d’EGFR tyrosine kinase erlotinib (Tarceva) et gefitinib (Iressa), de même que des inhibiteurs irréversibles, neratinib, afatinib et PF00299804 (Yuza et al. 2007; Engelman et al. 2007; Li et al. 2008 ; Yasuda et al. 2013). Chez les patients dont la tumeur présente des insertions au niveau de l’exon 20 de l’EGFR impliquant les acides aminés A767, S768, D770, P772 ou H773, on constate le plus souvent une absence de réponse aux traitements par gefitinib ou erlotinib (Wu et al. 2008; Wu et al. 2011; Yasuda et al. 2012). Cependant, les anomalies correspondant à ces insertions paraissent hétérogènes et pourraient correspondre à des sensibilités différentes aux EGFR-TKI (Arcila et al. 2013). Ainsi la mutation A763_Y764insFQEA, rare, qui se traduit par une activité de l’erlotinib chez les patients traités (Yasuda et al. 2013).
 

Date de mise à jour : 26/03/2014

Essais cliniques

Cancers du poumon métastatiques - EGFR

IndicationTitre de l'étudeMutationLien INCa Essais
Traitement de première ou deuxième intention;Cancer bronchique non à petites cellules de type non-épidermoïde prédominant.
Présence de tissu analysable pour la recherche de mutation activatrice de l’EGFR.
Stade III non opérable, non irradiable ou stade IV.
LADIE : Essai de phase 2 randomisé évaluant un traitement par inhibiteur tyrosine kinase de l’EGFR associé ou non au fulvestrant, chez des patientes ayant un cancer du poumon non à petites cellules avancéEGFRINCa
Patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules avec mutations de l'EGFR et ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFRCAUY922A2207 : Essai de phase 2 randomisé évaluant l’efficacité de l’AUY922 ou d'une chimiothérapie standard, chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules.EGFR
Cancer bronchique non à petites cellules métastatique
CO-1686-008 Etude de phase I/II, en ouvert, visant à évaluer la sécurité d'emploi, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire du CO-1686 sous forme orale chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) muté EGFR, précédemment traitésEGFRINCa
Cancer bronchique non à petites cellules métastatiqueAZD9291 poumon
Etude de phase I visant à évaluer la tolérance, la sécurité d'emploi, la pharmacocinétique et recueillir les premières données sur l'activité anti-tumorale de doses croissantes d'AZD9291 chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé qui ont progressé après un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR
EGFR
Cancer bronchique non à petites cellules métastatiqueEtude de phase I étudiant la sécurité, la tolérance et l’efficacité préliminaire de l’association Tremelimumab et Gefitinib chez des patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules avec mutation de l’EGFR EGFR

Vous pouvez aussi consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 10/01/2014