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Fusions de ROS1 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules

  • Généralités sur ROS1 dans le CPNPC

  • Fusions de ROS1

  • Essais cliniques ALK, MET, RON, ROS1

En bref :

Les fusions du gène ROS1 sont présentes dans environ 2% des tumeurs du poumon. Des résultats préliminaires indiquent une efficacité du crizotinib, un inhibiteur d’ALK/MET pourvu d’activité sur ROS1.

ROS1 est un récepteur à tyrosine kinase (RTK) appartenant à la famille des récepteurs de l’insuline. Des réarrangements chromosomiques impliquant le gène ROS1, au niveau du chromosome 6q22, ont été initialement décrits dans des glioblastomes (par ex. FIG-ROS1) (Birchmeier, Sharma, and Wigler 1987; Birchmeier et al. 1990; Charest et al. 2003). Plus récemment des fusions de ROS1 ont été identifiées comme anomalies causales dans le cancer du poumon non à petites cellules (Rikova et al. 2007).

Les fusions ROS1 incorporent un domaine  tyrosine kinase intact. Biologiquement, celles qui ont été étudiées ont une activité oncogène (Charest et al. 2003; Rikova et al. 2007). En aval des fusions ROS1, la signalisation active les voies cellulaires connues pour être impliquées dans la croissance et la prolifération cellulaires.  In vitro, les fusions ROS1 sont associées à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase actifs sur ROS1. (McDermott et al. 2008).

Fusions de ROS1 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

On retrouve des fusions de ROS1 dans environ 2% des cancers du poumon (Bergethon et al, 2012). De même que pour les fusions ALK, les fusions ROS1 sont plus souvent trouvées chez les fumeurs légers (<de 10 paquets années) et/ou les non-fumeurs. Les fusions ROS1 sont aussi plus souvent associées à un âge jeune et à une histologie d’adénocarcinome (Bergethon et al, 2012). Deux séries asiatiques récentes ont rapportés 31 cas de fusions ROS1; dans tous les cas il s’agissait d’adénocarcinomes (Yoshida et al. 2013 ; Go et al. 2013). Dans des modèles précliniques, les fusions ROS1 montrent une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase qui présentent une activité collatérale sur ROS1, comme le crizotinib (Bergethon et al, 2012). Deux patients présentant un CPNPC métastatique et une fusion ROS1 ont présenté une réponse partielle au crizotinib (Bergethon et al. 2012 ; Davies et al. 2012).

Plusieurs réarrangements ROS1 ont été décrits dans le CPNPC. Ils comprennent SLC34A2-ROS1 et CD74- ROS1 (Rikova et al. 2007). En pratique, la présence d’un réarrangement de ROS1 est détectée par hybridation in situ fluorescente (FISH) à l’aide d’une sonde ROS1 « break apart ». La FISH ne permet pas de déterminer le sous-type spécifique de fusion de ROS1 présent dans l’échantillon tissulaire.

Les réarrangements de ROS1 sont exclusifs des autres mutations oncogènes retrouvées dans le CPNPC (Mutations d’EGFR, mutations de KRAS, fusions d’ALK, etc.)  (Bergethon et al, 2012).

 

Date de mise à jour : 29/11/2013

Fusions de ROS1 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules

Fusions ROS1

Propriétés
Localisation de la mutationRéarrangements chromosomiques du gène ROS1 sur 6q22
Fréquence des mutationsEnviron 2% des CPNPC
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse au crizotinib (inhibiteur ALK/MET)Sensibilité augmentée (a)
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseSensibilité diminuée (b)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

Les réarrangements de ROS1 sont exclusifs des autres mutations oncogènes retrouvées dans le CPNPC (Mutations d’EGFR, mutations de KRAS, fusions d’ALK, etc.)  (Rikova et al. 2007; Bergethon et al. 2012).

Des patients présentant un CPNPC métastatique et une fusion ROS1 ont présenté des réponses au crizotinib (Bergethon et al. 2012 ; Davies et al. 2012; Yasuda et al. 2012; Bos et al. 2013). Cependant, des mutations de résistance peuvent apparaitre , telle que la mutation G2032R au sein du réarrangement CD74–ROS1 (Awad et al. 2013).

a Des études précliniques ont montré que les fusions ROS1 sont sensibles au crizotinib, un inhibiteur de tyrosine kinase ALK et MET qui a également une activité inhibitrice sur ROS1 (Bergethon et al. 2012).

b Des études précliniques ont montré qu’une lignée cellulaire porteuse d’une fusion ROS1 était insensible aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase (McDermott et al. 2008; McDermott et al. 2007).

 

 

Date de mise à jour : 4/6/2013

Essais ALK, MET, RON, ROS1

IndicationTitre de l'étudeMutationLien INCa Essais
Cancer localement avancé inopérable ou métastatique (tumeur solide ou hémopathie maligne) de tout type histologique, et considéré par l’investigateur comme ne pouvant bénéficier d’une autre thérapie validée, avec une altération identifiée parmi les gènes ALK, MET, RON et ROS1Étude multicentrique de phase II, évaluant l'efficacité et la tolérance du crizotinibALK, MET, RON, ROS1INCa

Vous pouvez aussi consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 14/12/2013