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Insertions HER2 exon 20 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

  • Généralités sur HER2 dans le CPNPC

  • Insertion Exon 20 HER2

  • Essais Cliniques HER2

En bref:

Les mutations de HER2 sont rares dans le cancer du poumon. Des résultats préliminaires suggèrent l’efficacité de certains traitements anti-HER2.

HER2

HER2 appartient à une famille de récepteurs à tyrosine kinase (RTKs) qui incluent EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, et HER4/ERBB4. Le gène HER2 est situé sur le chromosome 17; il est amplifié avec de nombreuses copies du gène dans plusieurs types de cancers (Jorgensen 2010).

On ne connait pas à ce jour les ligands de HER2. Néanmoins, HER2 semble être le partenaire de dimérisation préférentiel pour tous les récepteurs de la famille ERBB (Graus-Porta et al. 1997). La liaison des ligands, suivie de l’hétéro-dimérisation du récepteur a pour résultat l’activation de l’activité kinase d’HER2. HER2 ainsi activé phosphoryle ses substrats, d’où une activation des nombreuses voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

Mutations HER2 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Les mutations HER2 sont retrouvées dans environ 2-4% des CPNPC (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al. 2004). La mutation de loin la plus fréquente est une insertion au sein de l’exon 20 (Arcilla et al. 2012). Les mutations HER2 sont plus fréquentes chez les non-fumeurs (définis par moins de 100 cigarettes fumées au cours de la vie du patient), et avec une histologie d’adénocarcinome (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al. 2004 ; Arcilla et al. 2012). Cependant les mutations HER2 peuvent être retrouvées dans d’autres sous-types de CPNPC, y compris chez des fumeurs ou anciens fumeurs, ou en présence d’autres histologies (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al. 2004). Les insertions au niveau de l’exon 20 entrainent une hyperactivité de la kinase HER2 d’où une activation des voies de signalisation d’aval avec pour résultat : augmentation de la survie cellulaire, invasion et développement tumoral (Wang et al. 2006).

L’amplification HER2 n’apparait pas liée aux mutations HER2 (Buttitta et al. 2006; Stephens et al. 2004). Et à l’inverse de ce qui est observé dans le cancer du sein, l’amplification HER2 n’est pas un facteur pronostique ou prédictif dans le CPNPC.

Dans la grande majorité des cas, les mutations d’HER2 sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.).

 

Date de mise à jour : 20/03/2013

Insertions dans l’exon 20 d’HER2 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules

Insertion exon 20 HER2

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 20)
Fréquence des mutations2-4% de l’ensemble des CPNPC
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’HER2 tyrosine kinaseInconnue à ce jour (a)
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseInconnue à ce jour (b)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour (c)

Les insertions dans le gène HER2 se font dans l’exon 20, qui code pour une partie du domaine kinase. Cette mutation est retrouvée avec une fréquence de 2-4% sur l’ensemble des CPNPC (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al. 2004) et environ 6% des adénocarcinomes non mutés pour EGFR, KRAS ou ALK (Arcilla et al. 2012).

aDans un petit essai de phase II, trois patients présentaient un CPNPC avancé lourdement prétraité et une mutation documentée sur l’exon 20 de HER2. Tous les patients ont eu une réponse partielle avec un traitement par afatinib (De Greve et al. 2012).

bPlusieurs études ont été conduites avec le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre HER2, associé à la chimiothérapie; chez des patients non sélectionnés, ces études n’ont pas montré de bénéfice lié à l’ajout de trastuzumab (Gatzemeier et al. 2004; Langer et al. 2004). Néanmoins, des lignées cellulaires porteuses d’une insertion sur l’exon 20 de HER2 sont sensibles au trastuzumab (Wang et al. 2006). En outre, un cas clinique a été décrit, d’un patient atteint d’un adénocarcinome pulmonaire avec mutation (G776L) de l’exon 20 de HER2 ; ce patient a répondu au trastuzumab en association au paclitaxel hebdomadaire (Cappuzzo, Bemis, and Varella-Garcia 2006). Enfin, dans une étude rétrospective portant sur 20 patients présentant la mutation HER2 exon 20 et traités par un médicament anti-HER2 après chimiothérapie, un contrôle de la maladie a été rapporté pour 14 des 15 patients traités par trastuzumab et pour 3 des 3 patients traités par afatinib (Mazieres et al. 2013).

cDes données précliniques suggèrent que cette mutation est associée à une résistance primaire aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase de première génération, erlotinib et gefitinib (Wang et al. 2006). Cependant, des cellules exprimant une mutation de l’exon 20 d’HER2 sont sensibles aux inhibiteurs irréversibles d’EGFR et HER2 que sont le lapatinib, le neratinib, et l’afatinib (Li et al. 2008; Shimamura et al. 2006; Wang et al. 2006).

Dans la grande majorité des cas, les mutations d’HER2 sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.).

Date de mise à jour : 26/7/2013

Cancers du poumon métastatiques - HER2

IndicationTitre de l'étudeMutationLien INCa Essais
Traitement de deuxième intention; Cancer bronchique non à petites cellules. Cancer localement avancé stade IIIA/B non éligible à un traitement à visée curative ou de stade IV. Mutation somatique activatrice d’ErbB2 (HER2) documentée.PUMA-NER-4201 : Essai de phase 2 évaluant le nératinib seul ou en association avec le temsirolimus, chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules et porteurs d’une mutation activatrice de HER2HER2INCa

Vous pouvez aussi consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 26/7/2013