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  • Généralités sur KRAS dans le CPNPC

  • Mutation KRAS Q61R

  • Mutation KRAS Q61H

  • Mutation KRAS G12C

  • Mutation KRAS G12R

  • Mutation KRAS G12S

  • Mutation KRAS G12A

  • Mutation KRAS G12D

  • Mutation KRAS G12V

  • Mutation KRAS G13C

En bref:

Les mutations de KRAS sont fréquentes dans le cancer du poumon. A ce jour, on considère qu’elles sont un facteur prédictif négatif de réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase.

KRAS

Chez l’homme, trois gènes RAS différents ont été identifiés : KRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Kirsten), HRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Harvey), et NRAS (isolé au départ d’un neuroblastome humain). Les différents gènes RAS sont fortement homologues mais fonctionnellement distincts. Les protéines RAS sont de petites GTPases qui passent de formes inactives liées à la guanosine diphosphate (GDP) à des formes actives liées à la guanosine triphosphate (GTP). Les protéines RAS sont des médiateurs essentiels en aval des récepteurs aux facteurs de croissance et sont donc critiques pour la prolifération, la survie, et la différentiation de cellules. RAS a la capacité d’activer des voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

RAS a été impliqué dans la pathogénie de plusieurs cancers. Les mutations activatrices du gène RAS ont comme conséquence l’activation constitutive de la RAS GTPase, même en l’absence de signalisation par les facteurs de croissance. Le résultat est un signal continu de prolifération dans la cellule.  Des gènes RAS spécifiques sont fréquemment mutés dans nombre de cancers. Les mutations de KRAS sont particulièrement communes dans le cancer du colon, le cancer du poumon, et le cancer pancréatique [pour une revue générale, voir Schubbert, Shannon, et Bollag 2007].

Mutations de KRAS dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Environ 15-25% des patients porteurs d’un adénocarcinome pulmonaire ont des mutations KRAS au niveau de leur tumeur. Les mutations KRAS  sont rares dans les carcinomes épidermoïdes (Brose et al. 2002). Dans la plupart des cas, ces mutations sont des mutations non-sens avec substitution d’un acide aminé en position 12 (les plus fréquentes), 13 ou 61. Il en résulte une activation constitutive des voies de signalisation KRAS.

Dans la grande majorité des cas, les mutations de KRAS sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.). Des mutations de KRAS sont trouvées dans les tumeurs aussi bien des fumeurs et anciens fumeurs que des non-fumeurs. Elles sont  plus rares chez les non-fumeurs, de même que chez les asiatiques par rapport aux nord-américains ou aux européens (Riely et al. 2008; Sun et al. 2010 ; Dogan et al. 2012).

KRAS n’apparait pas avoir de valeur pronostique dans le CPNPC non traité (Shepherd et al. 2013). Très peu d’études randomisées prospectives ont été menées en utilisant KRAS comme biomarqueur pour stratifier les options thérapeutiques en situation métastatique. Contrairement au cancer du colon, les mutations de KRAS dans le CPNPC ne sont pas un facteur prédictif négatif du résultat thérapeutique des anticorps anti-EGFR. En revanche, les mutations de KRAS sont un facteur prédictif négatif de réponse radiographique aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, erlotinib et gefitinib (Riely et Ladanyi 2008; Riely, Marks, Pao 2009). Dans une étude incluant 17 patients porteurs de mutations KRAS, le ganetespib, un inhibiteur d’HSP90, a montré peu d’activité (Socinski et al. 2013). Chez l’homme, en association au docetaxel, un inhibiteur de MEK1/MEK2, le selumetinib, a montré une activité chez des patients en deuxième ligne de traitement pour un CPNPC métastatique muté KRAS. Dans cette étude randomisée, la PFS était de 5,3 mois dans le groupe selumetinib/docetaxel contre 2,1 mois dans le groupe placebo/docetaxel (HR 0,58 p=0,014) (Jänne et al. 2012).

A ce jour, il n’existe pas de médicament à effet direct anti KRAS.

 

 

Date de mise à jour : 3/12/2013

Mutations KRAS Q61R

Propriétés
Localisation de la mutationCodon 61
Fréquence des mutations KRAS15 à 25% des adénocarcinomes
Fréquence de la mutation KRAS Q61R<1% des tumeurs avec mutation KRAS
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseSensibilité réduite (a)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

La mutation Q61R correspond à un changement d’acide aminé en position 61 dans KRAS, avec une glutamine (Q) remplacée par une arginine (R).

(a) Le rôle des mutations de KRAS dans le choix des traitements anticancéreux est actuellement incertain. Cependant, il convient noter que les mutations de KRAS sont habituellement retrouvées dans des tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations oncogéniques.

 

Date de mise à jour : 5/3/2013

Mutations KRAS Q61H

Propriétés
Localisation de la mutationCodon 61
Fréquence des mutations KRAS15 à 25% des adénocarcinomes
Fréquence de la mutation KRAS Q61H<1% des tumeurs avec mutation KRAS
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseSensibilité réduite (a)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

La mutation Q61H correspond à un changement d’acide aminé en position 61 dans KRAS, avec une glutamine (Q) remplacée par une histidine (H).

(a) Le rôle des mutations de KRAS dans le choix des traitements anticancéreux est actuellement incertain. Cependant, il convient noter que les mutations de KRAS sont habituellement retrouvées dans des tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations oncogéniques.

 

Date de mise à jour : 5/3/2013

Mutations KRAS G12C

Propriétés
Localisation de la mutationCodon 12
Fréquence des mutations KRAS15 à 25% des adénocarcinomes
Fréquence de la mutation KRAS G12C42% des tumeurs avec mutation KRAS
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseSensibilité réduite (a)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

La mutation G12C correspond à un changement d’acide aminé en position 12 dans KRAS, avec une glycine (G) remplacée par une cystéine (C). Elle est plus fréquente chez les femmes et pourrait traduire une sensibilité plus marquée au pouvoir cancérogène du tabac  (Dogan et al. 2012).

(a) Le rôle des mutations de KRAS dans le choix des traitements anticancéreux est actuellement incertain. Cependant, il convient noter que les mutations de KRAS sont habituellement retrouvées dans des tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations oncogéniques.

 

Date de mise à jour : 5/3/2013

Mutations KRAS G12R

Propriétés
Localisation de la mutationCodon 12
Fréquence des mutations KRAS15 à 25% des adénocarcinomes
Fréquence de la mutation KRAS G12R2% des tumeurs avec mutation KRAS
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseSensibilité réduite (a)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

La mutation G12R correspond à un changement d’acide aminé en position 12 dans KRAS, avec une glycine (G) remplacée par une arginine (R).

(a) Le rôle des mutations de KRAS dans le choix des traitements anticancéreux est actuellement incertain. Cependant, il convient noter que les mutations de KRAS sont habituellement retrouvées dans des tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations oncogéniques.

 

Date de mise à jour : 5/3/2013

Mutations KRAS G12S

Propriétés
Localisation de la mutationCodon 12
Fréquence des mutations KRAS15 à 25% des adénocarcinomes
Fréquence de la mutation KRAS G12S5% des tumeurs avec mutation KRAS
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseSensibilité réduite (a)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

La mutation G12S correspond à un changement d’acide aminé en position 12 dans KRAS, avec une glycine (G) remplacée par une sérine (S).

(a) Le rôle des mutations de KRAS dans le choix des traitements anticancéreux est actuellement incertain. Cependant, il convient noter que les mutations de KRAS sont habituellement retrouvées dans des tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations oncogéniques.

 

Date de mise à jour : 5/3/2013

Mutations KRAS G12A

Propriétés
Localisation de la mutationCodon 12
Fréquence des mutations KRAS15 à 25% des adénocarcinomes
Fréquence de la mutation KRAS G12A7% des tumeurs avec mutation KRAS
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseSensibilité réduite (a)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

La mutation G12A correspond à un changement d’acide aminé en position 12 dans KRAS, avec une glycine (G) remplacée par une alanine (A).

(a) Le rôle des mutations de KRAS dans le choix des traitements anticancéreux est actuellement incertain. Cependant, il convient noter que les mutations de KRAS sont habituellement retrouvées dans des tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations oncogéniques.

 

Date de mise à jour : 5/3/2013

Mutations KRAS G12D

Propriétés
Localisation de la mutationCodon 12
Fréquence des mutations KRAS15 à 25% des adénocarcinomes
Fréquence de la mutation KRAS G12D17% des tumeurs avec mutation KRAS
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseSensibilité réduite (a)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

La mutation G12D correspond à un changement d’acide aminé en position 12 dans KRAS, avec une glycine (G) remplacée par un aspartate (D).

(a) Le rôle des mutations de KRAS dans le choix des traitements anticancéreux est actuellement incertain. Cependant, il convient noter que les mutations de KRAS sont habituellement retrouvées dans des tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations oncogéniques.

 

Date de mise à jour : 5/3/2013

Mutations KRAS G12V

Propriétés
Localisation de la mutationCodon 12
Fréquence des mutations KRAS15 à 25% des adénocarcinomes
Fréquence de la mutation KRAS G12V20% des tumeurs avec mutation KRAS
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseSensibilité réduite (a)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

La mutation G12V correspond à un changement d’acide aminé en position 12 dans KRAS, avec une glycine (G) remplacée par une valine (V).

(a) Le rôle des mutations de KRAS dans le choix des traitements anticancéreux est actuellement incertain. Cependant, il convient noter que les mutations de KRAS sont habituellement retrouvées dans des tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations oncogéniques.

 

Date de mise à jour : 5/3/2013

Mutations KRAS G13C

Propriétés
Localisation de la mutationCodon 13
Fréquence des mutations KRAS15 à 25% des adénocarcinomes
Fréquence de la mutation KRAS G13C3% des tumeurs avec mutation KRAS
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseSensibilité réduite (a)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

La mutation G13C correspond à un changement d’acide aminé en position 13 dans KRAS, avec une glycine (G) remplacée par une cystéine (C).

(a) Le rôle des mutations de KRAS dans le choix des traitements anticancéreux est actuellement incertain. Cependant, il convient noter que les mutations de KRAS sont habituellement retrouvées dans des tumeurs non mutées pour EGFR, ALK, ou d’autres mutations oncogéniques.

 

Date de mise à jour : 5/3/2013