Recherche

Sélectionner un mot

Membrane séreuse qui tapisse la face interne de la cavité thoracique Elle enveloppe les poumons et les protège du frottement contre la paroi thoracique. Elle est formée par...

En savoir plus

Imagerie par résonnance magnétique est l’une des techniques d’imagerie médicale les plus récentes. Elle permet de visualiser avec une grande précision les organes et...

En savoir plus

Organe transitoire dont le rôle, d’ordre immunitaire, est encore mal connu, situé chez l’enfant à la partie basse du cou et dans le médiastin antérieur. Il régresse...

En savoir plus

Conduit musculo-cartilagineux faisant suite au larynx et conduisant l’air des voies aériennes supérieures vers les bronches et les poumons. La Trachée est étendue de la...

En savoir plus

La Scintigraphie est une méthode d'imagerie médicale qui procède par l'administration, dans l'organisme, d'isotopes radioactifs afin de produire une image médicale par la...

En savoir plus

Tumeur bénigne ou maligne du médiastin antérieur, développée aux dépens du thymus, située dans la loge...

En savoir plus

La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d'imagerie médicale pratiquée par les spécialistes en médecine nucléaire qui permet de mesurer en trois...

En savoir plus

Partie du tube digestif qui va du pharynx à l'estomac. L'œsophage est un long tube flexible principalement musculaire qui relie le pharynx, situé en haut de la gorge, à...

En savoir plus

Une Thérapie désigne un ensemble de mesures appliquées par un thérapeute à une personne souffrant d'un problème de santé ou d'une maladie, dans le but de l'aider à...

En savoir plus

Une EFR pour exploration fonctionnelle respiratoire, a pour objectif d’étudier et de mesurer le fonctionnement de l’appareil respiratoire. Elle est réalisée par un...

En savoir plus

La Chirurgie est une technique médicale consistant en une intervention physique sur les tissus, notamment par incision et...

En savoir plus

L'échoendoscopie ou EBUS (pour endobronchial ultrasound) est une exploration de l'arbre trachéo-bronchique qui combine une endoscopie et l'échographie. Elle permet de repérer...

En savoir plus

 

  • Généralités sur MET dans le CPNPC

  • Met Amplification

  • Essais cliniques ALK, MET, RON, ROS1

En bref :

Les anomalies de MET dans le cancer du poumon consistent essentiellement en une amplification génique, présente surtout chez les patients EGFR mutés, et résistants aux inhibiteurs de tyrosine kinase.

Le gène MET (MNNG-HOS transforming gene (Cooper et al. 1984)), localisé sur le chromosome 7, code pour un récepteur à tyrosine kinase (RTK) appartenant à la famille MET/RON. La liaison du ligand, le facteur de croissance hépatocytaire (HGF; également dénommé scatter factor (SF)), produit une modification conformationnelle du récepteur MET qui induit la phosphorylation et l’activation du récepteur. MET ainsi activé phosphoryle ses substrats, d’où une activation des nombreuses voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

Au cours du cancer, la signalisation anormale au niveau du récepteur MET induit des réactions favorisant la croissance, la survie, l’invasion, la migration, l’angiogenèse et le processus métastatique (Birchmeier et al. 2003; Peruzzi and Bottaro, 2006).

Il a été montré que le récepteur MET et son ligand HGF étaient anormalement activés dans de nombreux cancers chez l’homme (voir http://www.vai.org/met/). Des mutations germinales du domaine tyrosine kinase de MET sont retrouvées dans 100% des cancers papillaires héréditaires du rein, et des mutations somatiques de MET sont présentes dans 10-15% des cancers papillaires du rein sporadiques (Schmidt et al. 1997). Avec une plus faible fréquence, on a retrouvé des mutations de MET dans les cancers épidermoïdes de la tête et du cou (Di Renzo et al. 2000), dans le carcinome hépatocellulaire de l’enfant (Park et al. 1999), dans le CPNPC (Kong-Beltran et al.2006; Ma et al. 2003) et dans le cancer du poumon à petites cellules (Ma et al. 2003). Des amplifications de MET ont été décrites dans le cancer gastrique (Nakajima et al. 1999), dans le  cancer de l’œsophage (Miller et al. 2006), dans le cancer colorectal (Umeki, Shiota, and Kawasaki 1999), dans les gliomes (Beroukhim et al. 2007), dans le cancer de l’ovaire à cellules claires (Yamamoto et al. 2011) et dans le CPNPC (Bean et al. 2007; Cappuzzo et al. 2009; Chen et al. 2009; Engelman et al. 2007; Kubo et al. 2009; Okuda et al. 2008; Onozato et al. 2009).

MET dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Plusieurs mécanismes d’activation de MET ont été décrits dans le CPNPC, incluant l’amplification génique (Bean et al. 2007; Cappuzzo et al. 2009; Chen et al. 2009; Engelman et al. 2007; Kubo et al. 2009; Okuda et al. 2008; Onozato et al. 2009)et les mutations (Kong-Beltran et al. 2006; Ma et al. 2003).

L’activité des inhibiteurs de MET dans le CPNPC et dans le CPC, pour les tumeurs présentant des mutations hors du domaine kinase, n’est pas connue. En revanche, on a rapporté des réponses au foretanib (XL880 ou GSK136308), un inhibiteur de MET et d’autres tyrosine kinases dont VEGFR2, actif par voie orale, chez des patients atteints de cancer papillaire du rein (Eder et al. 2007).

Une surexpression de la protéine MET dans le tissu tumoral, par rapport aux tissus normaux voisins, est présente dans 25-75% des CPNPC et est un facteur de mauvais pronostic (Benedettini et al. 2010; Ichimura et al. 1996; Liu and Tsao 1993; Ma et al. 2005b; Nakamura et al. 2007; Olivero et al. 1996; Siegfried et al. 1998; Xu et al. 2010). Dans une étude de phase II récente, les patients atteints de CPNPC ont été randomisés entre  MetMab (un anticorps anti-MET) plus erlotinib vs erlotinib seul. La surexpression de la protéine MET était associée à une augmentation de la Survie Sans Progression et de la Survie Globale chez les patients traités par  MetMAb plus erlotinib (Spigel et al. 2011) ; dans cette étude, on définissait la surexpression de MET lorsque plus de 50% de la tumeur présentait une expression de MET modéré ou élevée en immunohistochimie utilisant un anticorps spécifique anti-MET (Ventana CONFIRM anti-CMET clone SP44).

 

Date de mise à jour : 20/12/2012

Amplification de MET dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Amplification de MET

Propriétés
Fréquence de l’amplification de MET~2-4% des CPNPC
~5-20% des patients avec une tumeur mutée EGFR et une résistance acquise aux EGFR TKIs
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs de MET tyrosine kinaseSensibilité augmentée (a)
Réponse aux anticorps anti-METInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseSensibilité réduite (b)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

L’amplification de MET est rare chez les patients atteints de CPNPC et non traités ; on la retrouve dans 2-4% des tumeurs (Bean et al. 2007; Cappuzzo et al. 2009b; Chen et al. 2009; Kubo et al. 2009; Okuda et al. 2008; Onozato et al. 2009).

Cliniquement, l’augmentation du nombre de copies de MET, détectée dans les tumeurs par hybridation in situ fluorescente (FISH) ou en RT-PCR, est corrélée à un plus mauvais pronostic chez les patients atteints de CPNPC (Cappuzzo et al. 2009a; Go et al. 2010; Okuda et al. 2008).

a Dans les tumeurs avec amplification de MET, on a montré en préclinique que l’inhibition de la signalisation du récepteur MET permet d’obtenir la mort cellulaire dans des lignées cellulaires cancéreuses gastriques (McDermott et al. 2007; Smolen et al. 2006) ainsi que dans des lignées de CPNPC (Lutterbach et al. 2007; McDermott et al. 2007; Tanizaki et al. 2011). Chez un patient atteint de CPNPC avec une amplification tumorale de MET, une réponse au crizotinib (PF02341066), un inhibiteur de MET et d’ALK, a été rapportée (Ou et al. 2011).

b L’amplification de MET joue un  rôle dans la résistance acquise aux inhibiteurs d’EGFR chez les patients avec une tumeur mutée EGFR (Bean et al. 2007; Engelman et al. 2007; Turke et al. 2010) ; elle serait présente chez 5 à 20% des patients dans cette configuration (Arcila et al. 2011; Bean et al. 2007; Chen et al. 2009; Engelman et al. 2007; Sequist et al. 2011; Turke et al. 2010; Yu et al. 2013).

Date de mise à jour : 27/5/2013

Essais ALK, MET, RON, ROS1

IndicationTitre de l'étudeMutationLien INCa Essais
Cancer localement avancé inopérable ou métastatique (tumeur solide ou hémopathie maligne) de tout type histologique, et considéré par l’investigateur comme ne pouvant bénéficier d’une autre thérapie validée, avec une altération identifiée parmi les gènes ALK, MET, RON et ROS1Étude multicentrique de phase II, évaluant l'efficacité et la tolérance du crizotinibALK, MET, RON, ROS1INCa

Vous pouvez aussi consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 14/12/2013