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Mutations EGFR T790M dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

  • Généralités sur l’EGFR dans le CPNPC

  • Mutation EGFR T790M

  • Essais cliniques EGFR

 

En bref :

Les mutations du récepteur EGFR sont présentes dans environ 10% des cas d’adénocarcinome pulmonaire (plus fréquentes chez les femmes, les non-fumeurs et les asiatiques) ; elles conditionnent l’utilisation des traitements ciblés et de la chimiothérapie.

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) appartient à une famille de récepteurs à tyrosine kinase (RTKs) qui incluent EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, et HER4/ERBB4. La liaison de ligands, comme le facteur de croissance épidermique (EGF), induit un changement conformationnel qui permet l’homo- ou l’hétéro-dimérisation du récepteur; le résultat est la mise en route de l’activité kinase d’EGFR. Ainsi activé, l’EGFR phosphoryle ses substrats, d’où une activation des nombreuses voies de signalisation d’aval dans la cellule : PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

Mutations d’EGFR dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Environ 10% des patients porteurs d’un CPNPC aux USA et 35% en Asie orientale présentent des mutations d’EGFR au niveau de leur tumeur (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). Ces mutations se produisent au sein des exons 18 à 21 du gène EGFR, qui codent pour une partie du domaine kinase du récepteur. Environ 90% de ces mutations sont des délétions au niveau de l’exon 19 ou des mutations ponctuelles L858R sur l’exon 21 (Ladanyi et Pao, 2008). Ces mutations augmentent l’activité kinase d’EGFR, d’où une hyperactivation des voies de signalisation d’aval (Sordella et al. 2004) et une sensibilité aux traitements par inhibiteurs de tyrosine kinase (Ladanyi et Pao, 2008). Certaines mutations cependant (insertions dans l’exon 20, mutation T790M) traduisent une résistance d’emblée ou, plus souvent, acquise aux inhibiteurs de tyrosine kinase (Cadranel et al. 2013).

Indépendamment de l’appartenance ethnique, les mutations d’EGFR sont plus souvent retrouvées dans les tumeurs des femmes non-fumeuses (définies par moins de 100 cigarettes dans la vie du patient) avec une histologie d’adénocarcinome (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). Cependant, des mutations d’EGFR peuvent également être trouvées dans d’autres sous-groupes de CPNPC : anciens fumeurs et fumeurs actuels, autres histologies.

Dans la grande majorité des cas, les mutations d’EGFR sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations de KRAS, réarrangement d’ALK, etc.).

Date de mise à jour : 27/1/2014

Mutations EGFR T790M dans le CPNPC

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 20)
Fréquence des mutations EGFR~10% des CPNPC aux USA
~35% des CPNPC en Asie
Fréquence des mutations EGFR T790M5% des tumeurs EGFR mutées des patients non-traités
50% des tumeurs EGFR mutées des patients avec résistance acquise à erlotinib/gefitinib
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseEfficacité dminuée
Réponse aux anticorps anti-EGFRA ce jour, le statut mutationnel ne permet pas de prédire la réponse

La mutation T790M correspond à un changement d’acide aminé en position 790 dans EGFR, avec une thréonine (T) remplacée par une méthionine (M). Cette mutation se produit au sein de l’exon 20, qui code pour une partie du domaine  kinase.

T790M présente dans le cadre d’une résistance acquise à erlotinib/gefitinib

La mutation T790M est détectée en tant que « mutation secondaire »  chez plus de 50% des patients ayant développé une résistance acquise aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase (Kobayashi et al. 2005; Pao et al. 2005; Yu et al. 2013). Des cas cliniques de patients qui acquièrent une mutation T790M comme mécanisme de résistance acquise aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, ont montré que cette mutation peut disparaitre après une période sans traitement par inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase. Ces patients peuvent ensuite répondre à un re-traitement par ces médicaments (Sequist et al. 2011). D’autres observations ont montré que les patients peuvent répondre de nouveau à un traitement par TKI après une pause thérapeutique (Watanabe et al. 2010). A ce jour, la question reste posée, de la poursuite ou non des traitements par inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase en cas d’apparition d’une résistance acquise. De nouveaux inhibiteurs d’EGFR, actifs en présence de mutation T790M, sont en cours de développement, comme l’AZD-9291 et le CO-1696 (Walter et al. 2013).

T790M présente chez des patients non traités EGFR-mutés

Avec les techniques de recherche conventionnelles, la mutation T790M est rarement retrouvée (<5%) dans les tumeurs mutées EGFR de patients non traités (Inukai et al. 2006). Ces mutations d’emblée sont en général présentes simultanément avec d’autres mutations sensibles, et correspondent en règle à une efficacité diminuée des EGFR TKIs (Wu et al. 2011).

Pour environ la moitié des patients porteurs de mutations T790M d’emblée, il s’agirait de mutations germinales sous-jacentes. Les mutations germinales T790M sont rares (~0,5% des cancers du poumon chez le non-fumeur) (Girard et al. 2010) et pourraient être associées à un risque génétique de cancer du poumon (Bell et al. 2005). Un essai clinique est en cours, avec l’objectif de comprendre la relation entre les mutations T790M d’emblée et les mutations T790M germinales, ainsi que pour estimer les risques liés aux mutations germinales T790M (Oxnard et al. 2012​).​

 
Date de mise à jour : 27/1/2014

Essais cliniques

Cancers du poumon métastatiques - EGFR

IndicationTitre de l'étudeMutationLien INCa Essais
Traitement de première ou deuxième intention;Cancer bronchique non à petites cellules de type non-épidermoïde prédominant.
Présence de tissu analysable pour la recherche de mutation activatrice de l’EGFR.
Stade III non opérable, non irradiable ou stade IV.
LADIE : Essai de phase 2 randomisé évaluant un traitement par inhibiteur tyrosine kinase de l’EGFR associé ou non au fulvestrant, chez des patientes ayant un cancer du poumon non à petites cellules avancéEGFRINCa
Patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules avec mutations de l'EGFR et ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFRCAUY922A2207 : Essai de phase 2 randomisé évaluant l’efficacité de l’AUY922 ou d'une chimiothérapie standard, chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules.EGFR
Cancer bronchique non à petites cellules métastatique
CO-1686-008 Etude de phase I/II, en ouvert, visant à évaluer la sécurité d'emploi, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire du CO-1686 sous forme orale chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) muté EGFR, précédemment traitésEGFRINCa
Cancer bronchique non à petites cellules métastatiqueAZD9291 poumon
Etude de phase I visant à évaluer la tolérance, la sécurité d'emploi, la pharmacocinétique et recueillir les premières données sur l'activité anti-tumorale de doses croissantes d'AZD9291 chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé qui ont progressé après un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR
EGFR
Cancer bronchique non à petites cellules métastatiqueEtude de phase I étudiant la sécurité, la tolérance et l’efficacité préliminaire de l’association Tremelimumab et Gefitinib chez des patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules avec mutation de l’EGFR EGFR

Vous pouvez aussi consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 10/01/2014