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Mutations EGFR L858R dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

  • Généralités sur l’EGFR dans le CPNPC

  • Mutations EGFR L858R

  • Essais cliniques EGFR

 

En bref :

Les mutations du récepteur EGFR sont présentes dans environ 10% des cas d’adénocarcinome pulmonaire (plus fréquentes chez les femmes, les non-fumeurs et les asiatiques) ; elles conditionnent l’utilisation des traitements ciblés et de la chimiothérapie.

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) appartient à une famille de récepteurs à tyrosine kinase (RTKs) qui incluent EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, et HER4/ERBB4. La liaison de ligands, comme le facteur de croissance épidermique (EGF), induit un changement conformationnel qui permet l’homo- ou l’hétéro-dimérisation du récepteur; le résultat est la mise en route de l’activité kinase d’EGFR. Ainsi activé, l’EGFR phosphoryle ses substrats, d’où une activation des nombreuses voies de signalisation d’aval dans la cellule : PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

Mutations d’EGFR dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Environ 10% des patients porteurs d’un CPNPC aux USA et 35% en Asie orientale présentent des mutations d’EGFR au niveau de leur tumeur (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). Ces mutations se produisent au sein des exons 18 à 21 du gène EGFR, qui codent pour une partie du domaine kinase du récepteur. Environ 90% de ces mutations sont des délétions au niveau de l’exon 19 ou des mutations ponctuelles L858R sur l’exon 21 (Ladanyi et Pao, 2008). Ces mutations augmentent l’activité kinase d’EGFR, d’où une hyperactivation des voies de signalisation d’aval (Sordella et al. 2004) et une sensibilité aux traitements par inhibiteurs de tyrosine kinase (Ladanyi et Pao, 2008). Certaines mutations cependant (insertions dans l’exon 20, mutation T790M) traduisent une résistance d’emblée ou, plus souvent, acquise aux inhibiteurs de tyrosine kinase (Cadranel et al. 2013).

Indépendamment de l’appartenance ethnique, les mutations d’EGFR sont plus souvent retrouvées dans les tumeurs des femmes non-fumeuses (définies par moins de 100 cigarettes dans la vie du patient) avec une histologie d’adénocarcinome (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). Cependant, des mutations d’EGFR peuvent également être trouvées dans d’autres sous-groupes de CPNPC : anciens fumeurs et fumeurs actuels, autres histologies.

Dans la grande majorité des cas, les mutations d’EGFR sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations de KRAS, réarrangement d’ALK, etc.).

Date de mise à jour : 27/1/2014

Mutation EGFR L858R

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine kinase (exon 21)
Fréquence des mutations EGFR~10% des CPNPC aux USA
~35% des CPNPC en Asie
Fréquence des mutations EGFR L858R43% des mutations EGFR
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseEfficacité augmentée
Réponse aux anticorps anti-EGFRA ce jour, le statut mutationnel ne permet pas de prédire la réponse

 

La mutation L858R correspond à un changement d’acide aminé en position 858 dans EGFR, avec une leucine (L) remplacée par une arginine (R). Cette mutation se produit au sein de l’exon 21, qui code pour une partie du domaine  kinase et se produit avec une fréquence de l’ordre de 43% des cas de tumeurs pulmonaires EGFR mutées (Mitsudomi et Yatabe 2010).

En situation métastatique, les mutations d’EGFR sont des facteurs prédictifs forts d’efficacité pour les inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa) et afatinib (Giotrif). Les patients avec une délétion au niveau de l’exon 19 ou une mutation L858R ont un taux de réponse radiographique de plus de 50-70% dans les études prospectives, y compris dans des études de phase III randomisées (Fukuoka et al. 2011; Maemondo et al. 2010; Mitsudomi et al. 2010; Mok et al. 2009; Rosell et al. 2012; Zhou et al. 2011; Sequist et al. 2013). Par comparaison aux patients sans mutation EGFR, les patients mutés pour EGFR ont une PFS, sous traitement par inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, qui est supérieure à la PFS obtenue avec la chimiothérapie. Les patients métastatiques présentant une tumeur mutée pour EGFR et traités par des inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase de première génération ont une survie médiane d’environ deux ans (Fukuoka et al. 2011; Maemondo et al. 2010; Mitsudomi et al. 2010; Mok et al. 2009; Rosell et al. 2012; Zhou et al. 2011). Cette survie prolongée pourrait également être due au fait que les patients avec des tumeurs EGFR mutées ont un meilleur pronostic que ceux sans mutation EGFR (Kosaka et al. 2009 ; Marks et al. 2008). Les patients avec des tumeurs mutées EGFR et traités en première ligne avec un inhibiteur d’EGFR tyrosine kinase semblent vivre plus longtemps que ceux traités en deuxième ligne (30,5 mois contre 23,6 mois, p=0,31) (Maemondo et al. 2010).

 

Etudes de phase III en première ligne avec mutations EGFR L858R

TraitementMutations# pts dans l’étudeTaux de réponse PFS (mois)OS (mois)Référence
Erlotinib (Tarceva)délétions exon 19 et mutations L858R8664%9,719,3Etude EURTAC
Rosell et al. 2012
sous-groupe des mutations L858R29NR8,4NR
cisplatine/ docetaxel, ou gemcitabine, ou carboplatine/ docetaxeldélétions exon 19 et mutations L858R8718%5,219,5
sous-groupe des mutations L858R29NR6,0NR
Erlotinib (Tarceva)délétions exon 19 et mutations L858R8283%13,722,7Etude OPTIMAL
Zhou et al. 2011
carboplatine/gemcitabinedélétions exon 19 et mutations L858R7236%4,628,9
Gefitinib (Iressa)délétions exon 19, mutations L858R, T790M, G719X, S768I, L861Q13271%9,521,6 Etude IPASS
Fukuoka et al. 2011;
Mok et al. 2009
sous-groupe des mutations L858R6461%NRNR
carboplatine/paclitaxeldélétions exon 19, mutations L858R, T790M, G719X, S768I, L861Q12947%6,321,9
sous-groupe des mutations L858R4753%NRNR
Gefitinib (Iressa)délétions exon 19 et mutations L858R5862%9,635,5 Etude WJTOG 3405
Mitsudomi et al. 2010
sous-groupe des mutations L858R36NR9,635,0
cisplatine/ docetaxeldélétions exon 19 et mutations L858R5932%6,638,8
sous-groupe des mutations L858R49NR6,7NR
Gefitinib (Iressa)délétions exon 19, mutations L858R, G719A, G719C, G719S11474%10,830,5Etude NEJ 002
Maemondo et al. 2010
sous-groupe des mutations L858R4967%10,8NR
carboplatine/paclitaxeldélétions exon 19, mutations L858R, G719A, G719C, G719S11031%5,423,6
Afatinib (Giotrif)toutes mutations EGFR (ns)23056%11,1NREtude LUX-Lung 3
Sequist et al. 2013
délétions exon 19 et mutations L858R20461%13,6NR
cisplatine/pemetrexedtoutes mutations EGFR (ns)11523%6,9NR
délétions exon 19 et mutations L858R10422%6,9NR
NR: Données non rapportées
ns: types de mutations non spécifiés

 

Date de mise à jour : 17/9/2013

Essais cliniques

Cancers du poumon métastatiques - EGFR

IndicationTitre de l'étudeMutationLien INCa Essais
Traitement de première ou deuxième intention;Cancer bronchique non à petites cellules de type non-épidermoïde prédominant.
Présence de tissu analysable pour la recherche de mutation activatrice de l’EGFR.
Stade III non opérable, non irradiable ou stade IV.
LADIE : Essai de phase 2 randomisé évaluant un traitement par inhibiteur tyrosine kinase de l’EGFR associé ou non au fulvestrant, chez des patientes ayant un cancer du poumon non à petites cellules avancéEGFRINCa
Patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules avec mutations de l'EGFR et ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFRCAUY922A2207 : Essai de phase 2 randomisé évaluant l’efficacité de l’AUY922 ou d'une chimiothérapie standard, chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules.EGFR
Cancer bronchique non à petites cellules métastatique
CO-1686-008 Etude de phase I/II, en ouvert, visant à évaluer la sécurité d'emploi, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire du CO-1686 sous forme orale chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) muté EGFR, précédemment traitésEGFRINCa
Cancer bronchique non à petites cellules métastatiqueAZD9291 poumon
Etude de phase I visant à évaluer la tolérance, la sécurité d'emploi, la pharmacocinétique et recueillir les premières données sur l'activité anti-tumorale de doses croissantes d'AZD9291 chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé qui ont progressé après un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR
EGFR
Cancer bronchique non à petites cellules métastatiqueEtude de phase I étudiant la sécurité, la tolérance et l’efficacité préliminaire de l’association Tremelimumab et Gefitinib chez des patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules avec mutation de l’EGFR EGFR

Vous pouvez aussi consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 10/01/2014