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Mutation de KIT L576P dans les cancers thymiques

  • Généralités sur KIT dans les cancers du thymus

  • Mutation KIT L576P

  • Essais cliniques cancers thymiques

En bref :

Le récepteur KIT est souvent surexprimé dans les cancers thymiques. En revanche il est rarement muté. L’imatinib , efficace dans les GIST, semble avoir une efficacité modeste dans les cancers thymiques.

KIT est un récepteur à tyrosine kinase (RTK) exprimé par de nombreux types cellulaires. Il a pour ligand le facteur de croissance des cellules-souches (SCF) dont la liaison au domaine extracellulaire de KIT induit une dimérisation du récepteur. Cette dimérisation  active les voies de signalisation en aval : la voie PI3K-AKT-mTOR, la voie RAS-RAF-MEK-ERK et la voie STAT3, toutes impliquées dans la prolifération et la survie des cellules.

Des mutations de KIT sont impliquées dans plusieurs types de cancers dont le mélanome, la leucémie aiguë, et les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) (Heinrich et al. 2003; Hirota et al. 1998).

Dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), le traitement oral par un inhibiteur de KIT, l’imatinib, a permis d’obtenir des réponses importantes et durables de ces tumeurs (Demetri et al. 2002). En fonction des différentes mutations de KIT, la sensibilité des tumeurs à l’imatinib peut varier (Heinrich et al. 2008); certaines tumeurs sont plus sensibles à des inhibiteurs de KIT de deuxième génération (Demetri 2012).

KIT dans les cancers du thymus

Les mutations de KIT sont retrouvées dans seulement 7% des carcinomes thymiques (Girard 2010).

Par contre, KIT apparait surexprimé en immunohistochimie (IHC) dans 87% des carcinomes thymiques (Pan et al. 2004; Henley et al. 2004; Petrini et al. 2010). Compte tenu de cette fréquence élevée de surexpression, la positivité de KIT en IHC est considérée comme un marqueur diagnostique des carcinomes thymiques, ce qui les différencie des thymomes (Ströbel et al. 2010).

Les mutations de KIT dans les carcinomes thymiques concernent principalement le domaine juxta-membranaire et le domaine kinase du récepteur. Les mutations sont associées à une dimérisation du récepteur indépendante du ligand, une activité kinase autonome, et une transformation maligne (Duensing A et al. ; Hirota et al. 1998; Hirota et al. 2001).

La pertinence clinique des mutations de KIT est moindre dans le carcinome thymique que dans les GIST car 1) les mutations de KIT sont beaucoup moins fréquentes ; 2) l’expression de KIT n’est pas corrélée avec la présence d’une mutation de KIT ; et 3) les tumeurs mutées pour  KIT et non traitées ne sont pas toutes sensibles à l’imatinib. Ces éléments peuvent expliquer les résultats décevants d’une étude de phase II avec l’imatinib, dans laquelle les patients ont été sélectionnés en fonction de l’expression de KIT en immunohistochimie et non en fonction du génotypage de KIT (Salter et al. 2008).

Date de mise à jour : 27/10/2012

Mutations de KIT L576P

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine juxta-membranaire (exon 11)
Fréquence des mutations KIT7%
Fréquence des mutations KIT L576P1 cas décrit à ce jour (Yoh et al. 2008)
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse à l’imatinib (inhibiteur de KIT)Sensible (a)
Réponse au sunitinib (inhibiteur de KIT)Sensibilité augmentée (a)
Réponse au dasatinib (inhibiteur de KIT)Sensibilité augmentée (a)

La mutation de KIT L576P se produit au niveau de l’exon 11 qui code pour le domaine juxta-membranaire de KIT. Les protéines mutantes KIT présentent une augmentation de leur activité kinase ainsi qu’une activité transformante in vitro (Antonescu et al. 2007).

a Cette mutation L576P de l’exon 11 a été décrite chez un patient présentant un cancer thymique (Yoh et al. 2008), mais pour ce cas on ne dispose pas d’informations quant à l’effet de traitements par inhibiteurs spécifiques de KIT. La mutation avait déjà été décrite dans le GIST et le mélanome ; au plan biologique, elle semble sensible à l’imatinib, et même encore plus au sunitinib et au dasatinib (Antonescu et al. 2007).

Date de mise à jour : 27/10/2012

 

Pour les patients atteints de tumeurs épithéliales thymiques (thymomes malins et carcinomes thymiques), une initiative nationale spécifique est en place: RYTHMIC, née à l’initiative de l’INCa, pour coordonner la prise en charge de ces maladies.

Consulter le site RYTHMIC:

RYTHMIC

Vous pouvez aussi consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 25/03/2013