En bref:
Les mutations de KRAS sont fréquentes dans le cancer du poumon. A ce jour, on considère qu’elles sont un facteur prédictif négatif de réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase.
KRAS
Chez l’homme, trois gènes RAS différents ont été identifiés : KRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Kirsten), HRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Harvey), et NRAS (isolé au départ d’un neuroblastome humain). Les différents gènes RAS sont fortement homologues mais fonctionnellement distincts. Les protéines RAS sont de petites GTPases qui passent de formes inactives liées à la guanosine diphosphate (GDP) à des formes actives liées à la guanosine triphosphate (GTP). Les protéines RAS sont des médiateurs essentiels en aval des récepteurs aux facteurs de croissance et sont donc critiques pour la prolifération, la survie, et la différentiation de cellules. RAS a la capacité d’activer des voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.
RAS a été impliqué dans la pathogénie de plusieurs cancers. Les mutations activatrices du gène RAS ont comme conséquence l’activation constitutive de la RAS GTPase, même en l’absence de signalisation par les facteurs de croissance. Le résultat est un signal continu de prolifération dans la cellule. Des gènes RAS spécifiques sont fréquemment mutés dans nombre de cancers. Les mutations de KRAS sont particulièrement communes dans le cancer du colon, le cancer du poumon, et le cancer pancréatique [pour une revue générale, voir Schubbert, Shannon, et Bollag 2007].
Mutations de KRAS dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)
Environ 15-25% des patients porteurs d’un adénocarcinome pulmonaire ont des mutations KRAS au niveau de leur tumeur. Les mutations KRAS sont rares dans les carcinomes épidermoïdes (Brose et al. 2002). Dans la plupart des cas, ces mutations sont des mutations non-sens avec substitution d’un acide aminé en position 12 (les plus fréquentes), 13 ou 61. Il en résulte une activation constitutive des voies de signalisation KRAS.
Dans la grande majorité des cas, les mutations de KRAS sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.). Des mutations de KRAS sont trouvées dans les tumeurs aussi bien des fumeurs et anciens fumeurs que des non-fumeurs. Elles sont plus rares chez les non-fumeurs, de même que chez les asiatiques par rapport aux nord-américains ou aux européens (Riely et al. 2008; Sun et al. 2010 ; Dogan et al. 2012).
KRAS n’apparait pas avoir de valeur pronostique dans le CPNPC non traité (Shepherd et al. 2013). Très peu d’études randomisées prospectives ont été menées en utilisant KRAS comme biomarqueur pour stratifier les options thérapeutiques en situation métastatique. Contrairement au cancer du colon, les mutations de KRAS dans le CPNPC ne sont pas un facteur prédictif négatif du résultat thérapeutique des anticorps anti-EGFR. En revanche, les mutations de KRAS sont un facteur prédictif négatif de réponse radiographique aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase, erlotinib et gefitinib (Riely et Ladanyi 2008; Riely, Marks, Pao 2009). Dans une étude incluant 17 patients porteurs de mutations KRAS, le ganetespib, un inhibiteur d’HSP90, a montré peu d’activité (Socinski et al. 2013). Chez l’homme, en association au docetaxel, un inhibiteur de MEK1/MEK2, le selumetinib, a montré une activité chez des patients en deuxième ligne de traitement pour un CPNPC métastatique muté KRAS. Dans cette étude randomisée, la PFS était de 5,3 mois dans le groupe selumetinib/docetaxel contre 2,1 mois dans le groupe placebo/docetaxel (HR 0,58 p=0,014) (Jänne et al. 2012).
A ce jour, il n’existe pas de médicament à effet direct anti KRAS.
Date de mise à jour : 3/12/2013
