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Mutations de ALK associées à une résistance acquise aux inhibiteurs d’ALK tyrosine kinase

  • Généralités sur ALK dans le CPNPC

  • Mutations de résistance

  • Essais cliniques ALK

En bref :

Des fusions du gène ALK sont présentes dans environ  3 à 7% des tumeurs du poumon. Leur présence a permis de montrer l’efficacité d’un premier inhibiteur d’ALK, le crizotinib.

ALK est un récepteur à tyrosine kinase qui peut être anormal dans plusieurs types de cancers. Par exemple, des mutations activatrices d’ALK  sont retrouvées dans certains neuroblastomes (Chen et al. 2008; George et al. 2008; Janoueix-Lerosey et al. 2008; Mosse et al. 2008). Des fusions d’ALK ont été décrites dans le lymphome anaplasique à grandes cellules (NPM-ALK) (Morris et al. 1994), dans les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires (IMT) (Lawrence et al. 2000) et dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) (Choi et al. 2008; Koivunen et al. 2008; Rikova et al. 2007; Soda et al. 2007; Takeuchi et al. 2009). Toutes les fusions d’ALK contiennent le domaine tyrosine kinase du récepteur dans son intégralité. A ce jour, toutes les fusions d’ALK évaluées biologiquement ont montré une activité oncogène in vitro et in vivo (Choi et al. 2008; Morris et al. 1994; Soda et al. 2007; Takeuchi et al. 2009).

Les différents partenaires de fusion N-terminaux favorisent la dimérisation et donc l’activité kinase [pour une revue générale, voir (Mosse, Wood, and Maris 2009)]. La signalisation d’aval de ces fusions se traduit par une activation des voies impliquées dans la croissance et la prolifération cellulaires.

Fusions d’ALK dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Des fusions du gène ALK sont présentes dans environ  3 à 7% des tumeurs du poumon (Koivunen et al. 2008; Kwak et al. 2010; Shinmura et al. 2008; Soda et al. 2007; Takeuchi et al. 2008; Wong et al. 2009). Ces fusions d’ALK sont plus souvent trouvées chez les fumeurs légers (<de 10 paquets-années) et/ou les non-fumeurs (Inamura et al. 2009Koivunen et al. 2008; Kwak et al. 2010; Soda et al. 2007; Wong et al. 2009). Les fusions d’ALK sont également plus fréquentes dans les tumeurs du sujet jeune (Inamura et al. 2009; Kwak et al. 2010; Wong et al. 2009) dans les adénocarcinomes avec composante histologique acineuse (Inamura et al. 2009 ; Wong et al. 2009), ou avec présence de cellules en bague à chaton (Kwak et al. 2010).

Sur le plan thérapeutique, la présence de fusions d’EML4-ALK est associée à une résistance aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase (EGFR TKI) (Shaw et al. 2009).

Plusieurs types de réarrangements d’ALK ont été décrits dans le CPNPC. La majorité de ces variants de fusion comprennent une partie du gène EML4 associée au gène ALK. Au moins neuf variants  de fusion EML4-ALK ont été identifiés dans le CPNPC (Choi et al. 2008; Horn and Pao 2009; Koivunen et al. 2008; Soda et al. 2007; Takeuchi et al. 2008; Takeuchi et al. 2009; Wong et al. 2009). En outre, des variants de  fusion non-EML4 ont également été identifiés, par exemple KIF5B-ALK (Takeuchi et al. 2009) et TFG-ALK (Rikova et al. 2007). En pratique, la présence d’un réarrangement  d’ALK est détecté par hybridation in situ fluorescente (FISH) à l’aide d’une sonde ALK « break apart ». La FISH ne permet pas de déterminer le sous-type spécifique de fusion d’ALK présent dans l’échantillon tissulaire.Cependant, la mise au point de la détection des anomalies de ALK en RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) (Wang et al. 2012) devrait permettre d’identifier les sous-types d’anomalies. De plus, les résultats de RT-PCR apparaissent bien corrélés à ceux de la FISH. Une équipe de l’Institut d’Oncologie Thoracique a montré que le réarrangement  d’ALK pouvait être également détecté sur les cellules tumorales circulantes, grâce a une technique de FISH modifiée. Cette technique permet de réaliser le test lorsque le tissu tumoral n’est pas disponible et de suivre dans le temps l’évolution du nombre de ces cellules (Pailler et al. 2013). Enfin des techniques d’immuno-histochimie commencent également à être mises au point pour détecter des anomalies d’ALK (To et al. 2013).

Dans la majorité des cas, les réarrangements d’ALK sont exclusifs des autres mutations oncogènes retrouvées dans le CPNPC (Mutations d’EGFR, mutations de KRAS, etc.) (Inamura et al. 2009; Kwak et al. 2010; Shinmura et al. 2008; Wong et al. 2009; Gainor et al. 2013). Cependant la coexistence avec d’autres anomalies moléculaires (mutations EGFR et surtout MET) a été décrite (Boland et al. 2013).

Le crizotinib (Xalkori), inhibiteur d’ALK et du récepteur c-Met,est le premier traitement ciblé approuvé dans le traitement du CPNPC en présence d’une fusion de ALK (Bang YJ 2012).

Date de mise à jour : 27/03/2014

Mutations de ALK associées à une résistance acquise aux inhibiteurs
d’ALK tyrosine kinase (tableau 1)

MutationLocalisation au sein du domaine kinaseFusion de ALKRéférence
1151TinsPartie N terminale de l’hélice αCNon décriteKatayama et al. 2012
L1152RPartie N terminale de l’hélice αCEML4-ALK E6;A20Sasaki et al. 2011
C1156YPartie N terminale de l’hélice αCEML4-ALK E13;A20Choi et al. 2010
F1174L (a)Partie C terminale de l’hélice αCRANBP2-ALKSasaki et al. 2011
L1196MMutation « porte d’entrée »EML4-ALK E13;A20+Choi et al. 2010;Doebele et al. 2012;Katayama et al. 2012;Kim et al. 2013
G1202RFront de solvantNon décriteKatayama et al. 2012
S1206YFront de solvantNon décriteKatayama et al. 2012
G1269APoche de liaison de l’ATP EML4-ALK E6;A19 (x1)
EML4-ALK E6;E20 (x1)
Doebele et al. 2012;Kim et al. 2013

Mutations de ALK associées à une résistance acquise aux inhibiteurs d’ALK tyrosine kinase : Implication quant à l’utilisation des traitements ciblés (tableau 2)

Réponse au crizotinib (ALK/MET TKI)Sensibilité diminuée
Réponse aux ALK/MET TKI de 2ème générationVariable (b)
Réponse aux inhibiteurs d’HSP90Sensibilité augmentée (c)
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseInconnue à ce jour
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

Plusieurs  mutations ponctuelles du domaine tyrosine kinase d’ALK ont été trouvées à ce jour chez les patients présentant une résistance acquise à l’inhibiteur d’ALK TKI, le crizotinib.

On définit la résistance acquise comme une maladie qui progresse après une première réponse obtenue avec le médicament concerné. Les mécanismes de résistance acquise à l’ inhibiteur d’ALK/MET, le crizotinib, sont actuellement mal connus. Cependant, des études sur de petites cohortes de patients ont déjà montré que des mutations du domaine kinase d’ALK peuvent conduire à une résistance acquise au crizotinib. Les mutations décrites peuvent conférer des degrés variables de sensibilité ou de résistance aux ALK TKIs de deuxième génération.

Chez les patients atteints de CPNPC ALK+, de nouvelles stratégies thérapeutiques sont en cours d’évaluation, visant à traiter ou à prévenir les résistances liées à ces mutations (Solomon et al. 2013).

a Un patient présentant une tumeur myofibroblastique inflammatoire sensible au crizotinib, porteuse d’une fusion RANBP2-ALK a présenté une mutation F1174L au moment de la progression (Sasaki et al. 2011). Cette mutation F1174L est la même que celle retrouvée chez les patients présentant un neuroblastome avec mutation d’ALK (Chen et al. 2008; George et al. 2008; Janoueix-Lerosey et al. 2008; Mosse et al. 2008).

b Des ALK TKIs de 2ème génération ont été décrits comme ayant une activité variable chez  des patients avec des mutations du domaine kinase d’ALK et une résistance acquise au crizotinib (Katayama et al. 2011Katayama et al. 2012). Dans une étude de phase 1 portant sur le ceritinib , 114 patients avec un CBNPC ALK+ ont été traités par au moins 400 mg/jour de ceritinib. Le taux de réponse global était de 58% et la survie sans progression de 7 mois. Pour les 80 patients préalablement traités et résistants au crizotinib, le taux de réponse était de 56% (Shaw et al. 2014).

c Des études in vitro ont montré qu’un inhibiteur d’HSP90, l’17-AAG, peut supprimer la croissance de  lignées cellulaires de cancer du poumon ALK+, sensibles ou résistantes au crizotinib (Katayama et al. 2011Katayama et al. 2012). Des études sont en cours, avec des inhibiteurs d’HSP-90 chez des patients atteints de cancer de poumon et qui développent une résistance au crizotinib.

Date de mise à jour : 30/03/2014

Cancers du poumon métastatiques - ALK

IndicationTitre de l'étudeMutationLien INCa Essais
Cancer localement avancé inopérable ou métastatique (tumeur solide ou hémopathie maligne) de tout type histologique, et considéré par l’investigateur comme ne pouvant bénéficier d’une autre thérapie validée, avec une altération identifiée parmi les gènes ALK, MET, RON et ROS1Étude multicentrique de phase II, évaluant l'efficacité et la tolérance du crizotinibALK, MET, RON, ROS1INCa
Cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, avec réarrangement du gène ALK (ALK positif), de stade IIIB ou IV, non traités précédemment Étude randomisée de phase III, multicentrique, évaluant le LDK378 par voie orale versus une
chimiothérapie standard
ALK

Vous pouvez aussi consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 14/12/2013