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  • Généralités sur NRAS dans le CPNPC

  • Mutations NRAS Codon 61

  • Essais cliniques

  • Mutations NRAS Codon 12

En bref:

Les mutations de NRAS sont rares dans le cancer du poumon. Les inhibiteurs de MEK pourraient avoir une activité clinique.

NRAS

Chez l’homme, trois gènes RAS différents ont été identifiés : KRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Kirsten), HRAS (homologue à l’oncogène du virus du sarcome du rat de Harvey), et NRAS (isolé au départ d’un neuroblastome humain). Les différents gènes RAS sont fortement homologues mais fonctionnellement distincts. Les protéines RAS sont de petites GTPases qui passent de formes inactives liées à la guanosine diphosphate (GDP) à des formes actives liées à la guanosine triphosphate (GTP). Les protéines RAS sont des médiateurs essentiels en aval des récepteurs aux facteurs de croissance et sont donc critiques pour la prolifération, la survie, et la différentiation de cellules. RAS a la capacité d’activer des voies de signalisation d’aval dans la cellule. Ces voies comprennent la voie de PI3K-AKT-mTOR, qui est impliquée dans la survie cellulaire, et la voie RAS-RAF-MEK-ERK, qui est impliquée dans la prolifération.

RAS a été impliqué dans la pathogénie de plusieurs cancers. Les mutations activatrices du gène RAS ont comme conséquence l’activation constitutive de la RAS GTPase, même en l’absence de signalisation par les facteurs de croissance. Le résultat est un signal continu de prolifération dans la cellule.  Des gènes RAS spécifiques sont fréquemment mutés dans nombre de cancers. Les mutations de NRAS sont particulièrement communes dans le cancer du côlon, le mélanome, le carcinome hépatocellulaire, les leucémies myéloïdes, et le cancer de la thyroïde [pour une revue générale, voir Schubbert, Shannon, and Bollag 2007].

Mutations de NRAS dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Environ 1% des patients porteurs d’un Cancer du Poumon Non à Petites Cellules ont des mutations NRAS au niveau de leur tumeur. Les mutations NRAS  sont rares dans les carcinomes épidermoïdes et chez les non-fumeurs (Brose et al. 2002; Ding et al. 2008; Ohashi et al. 2013). Dans la plupart des cas, ces mutations sont des mutations non-sens avec substitution d’un acide aminé en position 12 et 61. Il en résulte une activation constitutive des voies de signalisation NRAS.

Il n’y a pas pour l’instant de traitement ciblé anti-NRAS mais les études pré-cliniques suggèrent que les inhibiteurs de MEK (selumetinib, trametinib) pourraient être actifs (Ohashi et al. 2013).

Dans la grande majorité des cas, les mutations de NRAS sont exclusives d’autres mutations oncogènes trouvées dans les CPNPC (par exemple mutations d’EGFR, réarrangement d’ALK, etc.).

mise à jour: 25/11/2013

Mutations NRAS sur le Codon 61 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Mutations NRAS sur le Codon 61

Propriétés
Localisation de la mutationCodon 61
Fréquence des mutationsenv. 1% de l’ensemble des CPNPC
Fréquence des mutations NRAS sur le codon 6180% des tumeurs avec mutation NRAS
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseInconnue à ce jour
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs de MEKInconnue à ce jour (a)

aEn pré-clinique, des lignées cellulaires porteuses de mutations Q61K sont apparues sensibles à des inhibiteurs de MEK le selumetinib et le trametinib (Ohashi et al. 2013).

Date de mise à jour: 26/7/2013

Il n’y a pas d’essais cliniques en cours, spécifiques de cette cible

Vous pouvez consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 25/11/2013

Mutations NRAS sur le Codon 12 dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Mutations NRAS sur le Codon 12

Propriétés
Localisation de la mutationCodon 12
Fréquence des mutationsenv. 1% de l’ensemble des CPNPC
Fréquence des mutations NRAS sur le codon 12<20% des tumeurs avec mutation NRAS
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseInconnue à ce jour
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs de MEKInconnue à ce jour

Date de mise à jour: 26/7/2013