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Mutation de PIK3CA E545K dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

  • Généralités sur PIK3CA dans le CPNPC

  • Mutation PIK3CA E545K

  • Essais cliniques PIK3CA

en bref:

Les mutations de PIK3CA sont rares ; elles semblent plus fréquentes dans les cancers épidermoïdes. Des inhibiteurs de PIK3 et de PIK3/mTOR sont en développement clinique.

PIK3CA

Les phosphatidyl 3-kinases (PI3K) constituent une famille de kinases lipidiques impliquées dans de nombreux processus cellulaires, tels que la croissance, la prolifération, la différenciation, la mobilité et la survie. PI3K est un hétérodimère composé de deux sous-unités – une sous-unité régulatrice de 85 kDa (p85) et une sous-unité catalytique de 110 kDa. Le gène PIK3CA code pour p110α, l’une des sous-unités catalytiques.

PI3K transforme le PI(4,5)P2 [Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate] en PI(3,4,5)P3 [Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate] au sein du feuillet interne de la membrane cellulaire. PI(3,4,5)P3 active au niveau membranaire d’importantes protéines de signalisation, comme AKT, avec pour résultat l’augmentation d’activité de ces protéines.

PIK3CA mutée est impliquée dans la pathogenèse de plusieurs cancers parmi lesquels les gliomes, les cancers du colon, de l’estomac, du sein, de l’endomètre, et du poumon (COSMIC; Samuels et al. 2004)

Mutations de PIK3CA dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC)

Des mutations somatiques de PIK3CA ont été retrouvées dans 1-3% de l’ensemble des CPNPC (COSMIC; Kawano et al. 2006; Samuels et al. 2004). Ces mutations se produisent habituellement au niveau de deux points critiques de l’exon 9 (le domaine hélicoïdal) et de l’exon 20 (le domaine kinase). Les mutations de PIK3CA semblent plus fréquentes dans les cancers épidermoïdes par rapport aux adénocarcinomes (Kawano et al. 2006; Spoerke et al. 2012) et se trouvent aussi bien chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Les mutations de PIK3CA peuvent coexister avec des mutations d’EGFR (Kawano et al. 2006; Sun et al. 2010). En outre, des mutations de PIK3CA ont été détectées dans un petit pourcentage (~5%) des cancers du poumon mutés EGFR présentant une résistance acquise aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase (Sequist et al. 2011).

Date de mise à jour : 8/12/2012

Mutation PIK3CA E545K

Propriétés
Localisation de la mutationDomaine hélicoïdal (exon 9)
Fréquence des mutations PIK3CAEnviron 1 à 3% des CPNPC
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs de PI3KInconnue à ce jour (a)
Réponse aux inhibiteurs de PI3K/mTORInconnue à ce jour (b)
Réponse aux inhibiteurs d’AKTInconnue à ce jour
Réponse aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinaseInconnue à ce jour (c)
Réponse aux anticorps anti-EGFRInconnue à ce jour

La mutation E545K correspond à un changement d’acide aminé en position 545 dans PIK3CA, avec un glutamate (E) remplacé par une lysine (K). Cette mutation se produit au sein du domaine conservé hélicoïdal. Les protéines mutées PIK3CA ont une activité catalytique majorée d’où une activation de la signalisation d’aval et une transformation oncogénique in vitro (Kang, Bader and Vogt 2005).

Il n’a pas été décrit de caractéristiques cliniques spécifiques des patients  atteints de cancer du poumon porteurs de mutations  PIK3CA E545K ; de même, on ne dispose pas d’informations quant à des réponses cliniques de ces patients aux inhibiteurs de PIK3CA, d’AKT, et/ou de mTOR.

(a) Des études précliniques suggèrent que l’activité principale des inhibiteurs de la voie PI3K serait limitée aux tumeurs porteuses de mutations PIK3CA (Bachman et al. 2004; O’Brien et al. 2010; She et al. 2008). Une étude de phase I à doses croissantes chez des patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé (essentiellement colo-rectal, sein et poumon) impliquant un inhibiteur de la classe I des PI3K a montré des signes préliminaires d’activité (Bendell et al. 2011). Clarke and Workman (2012) notent que les inhibiteurs de PI3K font actuellement l’objet d’une intense activité de recherche clinique en phase IB et II.

(b) Des lignées cellulaires de cancer du poumon porteuses de mutations activatrices de PIK3CA sont sensibles à l’inhibiteur double PIK3CA/mTOR, le PI-103 (Zou et al. 2009). En outre, l’inhibiteur double PIK3CA/mTOR, NVP-BEZ235, a montré une importante activité anti-tumorale chez la souris génétiquement modifiée exprimant PIK3CA (Engelman et al. 2008).

(c) Des données précliniques ont montré que l’introduction de mutations activatrices PIK3CA dans des lignées cellulaires de cancer du poumon mutées EGFR induisait une résistance aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase (Engelman et al. 2006). Enfin,  des mutations PIK3CA ont été retrouvées dans un pourcentage faible (~5%) des cancers du poumon avec mutation EGFR présentant une résistance acquise aux inhibiteurs d’EGFR tyrosine kinase (Sequist et al. 2011).

 

Date de mise à jour : 5/3/2013

Essais cliniques

Cancers du poumon métastatiques - PIK3CA

IndicationTitre de l'étudeMutationLien INCa essais
Traitement de 1ère intention; Cancer bronchique épidermoïde métastatique.CBKM120D2204 : Essai de phase 1/2 évaluant l’efficacité du BKM120 (inhibiteur oral de PI3K) en association à une chimiothérapie par carboplatine/paclitaxel, chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules métastatique.

 
Vous pouvez aussi consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 10/01/2014