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  • RET dans le Cancer du Poumon

  • Fusion CCDC6-RET

  • Fusion KIF5B-RET

  • Essais cliniques

En bref:

Des fusions de RET sont décrites dans environ 1 à 2% des cancers du poumon non à petites cellules, en général des adénocarcinomes. Plusieurs études explorent l’activité d’inhibiteurs de RET tyrosine kinase.

RET

Le gène RET (« rearranged during transfection ») (Takahashi, Ritz et Cooper, 1985), est situé sur le chromosome 10; il code pour un récepteur à tyrosine kinase (RTK) appartenant à la famille RET. La liaison avec ses ligands, appartenant à la famille des « glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF) », induit une phosphorylation et une activation du récepteur ; ces ligands sont des molécules de signalisation extracellulaires (Airaksinen, Titievsky et Saarma, 1999). Une fois activé, RET phosphoryle ses substrats, déterminant une activation des voies de signalisation d’aval (Phay et Shah, 2010).

Les anomalies de RET sont surtout retrouvées dans les cancers de la thyroïde. Des mutations ponctuelles somatiques et germinales sont retrouvées dans les cancers médullaires de la thyroïde (Ciampi et Nikiforov, 2007Salvatore et al. 2000). Des fusions de RET sont également retrouvées dans certains adénocarcinomes pulmonaires (Pao et Hutchinson, 2012).

RET dans le Cancer du Poumon

Environ 1,3% des tumeurs du poumon présentent des modifications chromosomiques à type de gènes de fusion RET (Ju et al. 2012; Kohno et al. 2012; Takeuchi et al. 2012; Lipson et al. 2012 ; Wang et al. 2012). Ces réarrangements de gènes semblent exister presque uniquement dans les tumeurs de type adénocarcinome. Lorsque d’autres anomalies ont été recherchées, les fusions RET apparaissent exclusives des autres mutations oncogènes retrouvées dans le CPNPC (mutations d’EGFR, mutations de KRAS, d’ALK). Les gènes de fusion décrits sont le plus souvent CCDC6-RET et KIF5B-RET, et plus récemment NCOA4-RET (Wang et al. 2012).

Dans une importante série de patients chinois (Wang et al. 2012), les patients porteurs d’une fusion RET apparaissent plutôt jeunes, non-fumeurs et avec une tumeur peu différenciée, par comparaison avec des patients ne présentant pas cette anomalie.

Les conséquences fonctionnelles des protéines de fusion RET dans l’adénocarcinome pulmonaire ne sont pas entièrement comprises, mais on sait qu’elles sont oncogènes in vitro et in vivo. Dans des modèles in vitro, les produits de fusion RET peuvent être sensibles aux inhibiteurs de kinase multi-cibles tels que le vandetanib, le sorafenib, le sunitinib et le cabozantinib (Kohno et al. 2012; Lipson et al. 2012 ; Verbeek et al. 2011). En clinique, les données  prospectives permettant de relier la présence de fusions RET à la réponse à des traitements particuliers sont pour l’instant peu nombreuses (Drilon et al. 2013).

Les fusions RET ont été initialement identifiées par RT-PCR, immunohistochimie, et séquençage de deuxième génération. Il n’y a aucun test standard  pour l’identification des fusions RET dans les échantillons tumoraux, mais l’hybridation in situ fluorescente (FISH) ou la capture ciblée/séquençage de deuxième génération sont des méthodes potentiellement utiles.

 

Date de mise à jour : 21/6/2013

Fusion CCDC6-RET dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules

Fusion CCDC6-RET

Propriétés
Localisation de la mutationRéarrangements chromosomiques impliquant le gène RET sur 10q11.2 et le gène CCDC6 sur 10q21
Fréquence des fusions RETEnviron 1 % des cancers du poumon (Kohno et al.2012 ; Takeuchi et al. 2012)
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs non spécifiques de RET tyrosine kinaseInconnue à ce jour

Il n’y a pas, actuellement, d’inhibiteur spécifique de RET disponible. Des études d’inhibiteurs de kinase avec une activité anti RET ont été conduites dans le CPNPC (Tableau 1). Cependant, dans la plupart de ces études, les fusions de RET n’ont pas été recherchées ; on ne sait donc pas quelle est la valeur de ces traitements pour des patients dont les tumeurs présentent des fusions RET. Seule une étude en cours (Drilon 2013) évalue le cabozantinib chez des patients porteurs de fusions de RET; les résultats préliminaires sont encourageants.

Parmi les inhibiteurs multi-kinase actifs sur RET on a:

  • Le vandetanib, qui possède une activité sur VEGFR 2 et 3, EGFR, et sur RET.
  • Le sorafenib, qui possède une activité sur VEGFR 1 et 2, KIT, RET, CRAF, et BRAF.
  • Le sunitinib, qui possède une activité sur VEGFR 2, KIT, RET, et PDGFRα.
  • Le cabozantinib, qui possède une activité sur MET, VEGFR2, et RET.

Résumé des essais cliniques avec des inhibiteurs de kinase à activité anti-RET dans le CPNPC

RéférenceTraitementsPhase d’étude# pts dans l’étudeTaux de Réponse PFS (mois)SG (mois)
Lee et al. 2012VandetanibPhase III6172,6%1,98,5
PlaceboPhase III3070,7%1,87,6
Herbst et al. 2010Docetaxel / VandetanibPhase III69417%4,010,6
Docetaxel / PlaceboPhase III69710%3,210,0
Dy et al. 2010SorafenibPhase II2512%TTF* = 2,88,8
Gridelli et al. 2011Sorafenib / ErlotinibPhase II2910,3%TTF* = 12,7 semaines12,6
Sorafenib / GemcitabinePhase II316,5%TTF = 8,1 semaines6,55
Spigel et al. 2011Sorafenib / ErlotinibPhase II111 total, 43 EGFR-non muté8%3,38 total, 3,38 EGFR-non muté7,62 total, 8,11 EGFR-non muté
ErlotinibPhase II55 total, 24 EGFR- non muté11%1,94 total, 1,77 EGFR-non muté7,23 total, 4,54 EGFR-non muté
Novello et al. 2011SunitinibPhase II64 avec métastases cérébrales1,6%9,4 semaines25,1 semaines
Schneider et al. 2011SunitinibPhase II160%2,5Non rapporté
Drilon et alCabozantinibPhase II32 réponses et une stabilisationNon rapportéNon rapporté
*TTF = time to treatment failure (temps jusqu’à échec du traitement)
SG = Survie Globale

 

Date de mise à jour : 21/6/2013

Fusion KIF5B-RET dans le Cancer du Poumon Non à Petites Cellules

Fusion KIF5B-RET

Propriétés
Localisation de la mutationRéarrangements chromosomiques impliquant le gène RET sur 10q11.2 et le gène KIF5B sur 10p11.22
Fréquence des fusions RETEnviron 1 % des cancers du poumon (Kohno et al.2012 ; Takeuchi et al. 2012)
Implications quant à l’utilisation de traitements ciblés
Réponse aux inhibiteurs non spécifiques de RET tyrosine kinaseInconnue à ce jour

Dans un modèle cellulaire Ba/F3 exprimant une fusion KIF5B-RET, le vandetanib (un inhibiteur de kinase multi-cibles) inhibait la prolifération cellulaire (Takeuchi et al. 2012).
Il n’y a pas, actuellement, d’inhibiteur spécifique de RET disponible. Des études d’inhibiteurs de kinase avec une activité anti RET ont été conduites dans le CPNPC (Tableau 1). Cependant, dans la plupart de ces études, les fusions de RET n’ont pas été recherchées ; on ne sait donc pas quelle est la valeur de ces traitements pour des patients dont les tumeurs présentent des fusions RET. Seule une étude en cours (Drilon 2013) évalue le cabozantinib chez des patients porteurs de fusions de RET; les résultats préliminaires sont encourageants.

Parmi les inhibiteurs multi-kinase actifs sur RET on a:

  • Le vandetanib, qui possède une activité sur VEGFR 2 et 3, EGFR, et sur RET.
  • Le sorafenib, qui possède une activité sur VEGFR 1 et 2, KIT, RET, CRAF, et BRAF.
  • Le sunitinib, qui possède une activité sur VEGFR 2, KIT, RET, et PDGFRα.
  • Le cabozantinib, qui possède une activité sur MET, VEGFR2, et RET.

Résumé des essais cliniques avec des inhibiteurs de kinase à activité anti-RET dans le CPNPC

RéférenceTraitementsPhase d’étude# pts dans l’étudeTaux de Réponse PFS (mois)SG (mois)
Lee et al. 2012VandetanibPhase III6172,6%1,98,5
PlaceboPhase III3070,7%1,87,6
Herbst et al. 2010Docetaxel / VandetanibPhase III69417%4,010,6
Docetaxel / PlaceboPhase III69710%3,210,0
Dy et al. 2010SorafenibPhase II2512%TTF* = 2,88,8
Gridelli et al. 2011Sorafenib / ErlotinibPhase II2910,3%TTF* = 12,7 semaines12,6
Sorafenib / GemcitabinePhase II316,5%TTF = 8,1 semaines6,55
Spigel et al. 2011Sorafenib / ErlotinibPhase II111 total, 43 EGFR-non muté8%3,38 total, 3,38 EGFR-non muté7,62 total, 8,11 EGFR-non muté
ErlotinibPhase II55 total, 24 EGFR- non muté11%1,94 total, 1,77 EGFR-non muté7,23 total, 4,54 EGFR-non muté
Novello et al. 2011SunitinibPhase II64 avec métastases cérébrales1,6%9,4 semaines25,1 semaines
Schneider et al. 2011SunitinibPhase II160%2,5Non rapporté
Drilon et alCabozantinibPhase II32 réponses et une stabilisationNon rapportéNon rapporté
*TTF = time to treatment failure (temps jusqu’à échec du traitement)
SG = Survie Globale

 

Date de mise à jour : 21/6/2013

Il n’y a pas d’essais cliniques en cours, spécifiques de cette cible

Vous pouvez consulter les essais cliniques non spécifiques, en cours à l’Institut Gustave Roussy:

Essais cliniques IGR – cancers thoraciques

Date de mise à jour : 25/11/2013