Âge, Immunosénescence et Cancer du Poumon : Démêler les Fils d’une Relation Délicate

L’immunosénescence désigne la transformation progressive du système immunitaire avec l’âge. Ce processus n’est pas linéaire et ses manifestations sont multiples. On constate notamment :

• Une réduction de la production de lymphocytes naïfs (notamment T et B) par la moelle osseuse et le thymus, qui s’atrophie avec l’âge (López-Otín et al., Cell, 2013).
• Une accumulation de cellules immunitaires « expérimentées », mais souvent épuisées ou dysfonctionnelles, comme les lymphocytes T mémoire sénescents.
• Un dérèglement de la réponse immunitaire innée, avec une activation chronique des macrophages, une production accrue de cytokines inflammatoires (phénomène d’« inflammaging »), et une perte d’efficacité des cellules NK à éliminer les cellules anormales.

Ce vieillissement du système immunitaire n’est pas uniforme d’un individu à l’autre. Il est influencé par des facteurs génétiques, environnementaux, comportementaux (tabac, alimentation, exposition à des pathogènes) et par la présence de comorbidités, fréquentes chez les patients âgés.

Le tissu pulmonaire accumule, avec les années, des lésions liées à l’environnement (tabac, pollution, infections), favorisant les mutations et les altérations de l’architecture locale. À cela s’ajoute l’influence directe de l’immunosénescence sur le microenvironnement tumoral. Dans le cas du cancer du poumon, plusieurs mécanismes entrent en jeu :

• Affaiblissement de la surveillance immunitaire : le système immunitaire surveille et élimine, en temps normal, des cellules potentiellement cancéreuses. L’immunosénescence réduit cette capacité, favorisant la « fuite immunitaire » des cellules tumorales (Kirkwood, Science, 2010).
• Inflammation chronique : l’élévation continue des cytokines pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, etc.) favorise le développement et la progression du cancer du poumon. Certaines études ont montré des taux d’IL-6 multipliés par deux chez les sujets âgés présentant des signes d’immunosénescence, en comparaison aux plus jeunes.
• Diminution de l’activité des cellules immunitaires effectrices : les cellules NK et les lymphocytes cytotoxiques T CD8+ perdent en efficacité, alors qu’ils jouent un rôle central dans l’élimination des cellules cancéreuses au sein du parenchyme pulmonaire.

Ainsi, le vieillissement pulmonaire et l’immunosénescence créent un terrain propice non seulement à l’émergence de tumeurs pulmonaires (carcinogenèse), mais aussi à leur progression et à une moindre efficacité naturelle du contrôle tumoral.

Plusieurs travaux récents permettent d’étayer les liens entre immunosénescence et évolution du cancer bronchique. Il ressort :

1. Un pronostic plus sombre chez les patients âgés au profil immunitaire altéré. Une étude du Journal of Thoracic Oncology (2022) portant sur plus de 300 patients âgés (≥70 ans) a montré que ceux présentant une signature d’immunosénescence (lymphopénie T, expansion de T mémoires CD28−, augmentation des marqueurs CD57, KLRG1) avaient une survie globale réduite d’environ 30 % à 2 ans, par rapport à ceux moins affectés.
2. Une réponse amoindrie aux immunothérapies. Les anticorps anti-PD-1/PD-L1, révolution dans le traitement du cancer pulmonaire avancé, reposent sur la capacité des lymphocytes T à relancer une attaque contre la tumeur. Or, les lymphocytes T « senescents » expriment plus fortement les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et produisent moins de cytokines d’activation, expliquant une réponse parfois moindre à ces traitements chez certains patients très âgés (Ferrara et al., JAMA Oncology, 2018).
3. Plus forte incidence de complications infectieuses et d’effets indésirables : du fait de la fragilité immunitaire, la tolérance aux traitements, et la capacité à lutter contre les infections opportunistes (pneumonies, septicémies) sont réduites, impactant l’espérance de vie et la qualité de vie.

Il existe également un lien entre immunosénescence et réapparition de cellules « sénescentes » dans le microenvironnement tumoral : ces cellules peuvent sécréter des facteurs de croissance (SASP) favorisant la prolifération cancéreuse et la résistance aux thérapies locales (chirurgie, radiothérapie).

En Europe, plus de 60 % des nouveaux diagnostics de cancer du poumon concernent des personnes de plus de 65 ans (INCa, 2023). Cette proportion ne cesse d’augmenter du fait du vieillissement de la population. L’immunosénescence, bien qu’encore mal définie biologiquement dans la pratique clinique, apparaît corrélée à plusieurs marqueurs pronostiques négatifs :

• Taux élevé de lymphocytes T CD8+ exprimant les marqueurs de sénescence CD57+ ou KLRG1+
• Rapport réduit entre lymphocytes naïfs et lymphocytes mémoires
• Elévation des protéines pro-inflammatoires circulantes (IL-6, CRP, TNF-α)

Un fait marquant : la survie globale à 5 ans pour le cancer du poumon non à petites cellules, stade avancé, reste inférieure à 10 % chez les 75 ans et plus, contre 17 % tous âges confondus (INCa, 2023). La contribution de l’immunosénescence à ce différentiel progresse, même si d’autres facteurs interviennent, comme les comorbidités, l’accessibilité aux essais, ou les décisions thérapeutiques souvent différentes chez les aînés.

L’avènement des immunothérapies a changé l’arsenal thérapeutique du cancer du poumon, mais soulève des questions inédites. Plusieurs points sont à souligner :

1. Variabilité de la réponse : Des études suggèrent qu’une partie des patients âgés bénéficie tout autant que les sujets plus jeunes de l’immunothérapie, mais une autre fraction, caractérisée par une immunosénescence très marquée, en tire nettement moins d’avantages (Daste et al., Cancers, 2020).
2. Biomarqueurs prédictifs flous : L’expression de PD-L1 ou la charge mutationnelle tumorale ne suffisent pas à expliquer seules la réponse. L’intégration de biomarqueurs d’immunosénescence est un enjeu pour affiner la sélection des patients et personnaliser les protocoles.
3. Toxicité particulière : Les syndromes inflammatoires induits par l’immunothérapie (pneumopathies, dermatites, colites, etc.) peuvent être d’expression atypique ou d’évolution plus péjorative chez des seniors immunologiquement vulnérables.

Plusieurs pistes émergent pour améliorer le pronostic du cancer du poumon chez les seniors confrontés à l’immunosénescence :

• Programmes de réhabilitation immunitaire : essais exploratoires sur des molécules capables de « rajeunir » la réponse immunitaire, comme les inhibiteurs de senescence, la metformine ou certaines nouvelles cytokines (études en phase précoce, voir Zhou et al., Nature, 2018).
• Suivi des biomarqueurs de sénescence immunitaire pour mieux ajuster les thérapeutiques : identification des profils à risque, adaptation dynamique des doses ou des combinaisons thérapeutiques.
• Renforcement du dépistage et des soins de support personnalisés : incluant la nutrition, l’activité physique, la vaccination et la prise en charge des comorbidités, afin de prévenir les complications infectieuses et d’optimiser la résilience globale du patient.

On souligne également la nécessité d’inclure davantage de seniors dans les essais cliniques : ils ne représentent souvent que 25 à 35 % des participants, alors qu’ils constituent la majorité des patients dans la « vraie vie ».

Le lien entre immunosénescence et progression du cancer du poumon est aujourd’hui clairement identifié par la recherche, mais il reste un domaine de questionnement fécond. Les défis sont nombreux :

• Mieux caractériser le profil immunitaire de chaque patient âgé pour personnaliser la prise en charge.
• Inventer des outils cliniques simples pour évaluer l’immunosénescence, utilisables en routine.
• Penser le vieillissement non comme un facteur de renoncement, mais bien comme une donnée agissant sur la biologie de la maladie et la réponse au traitement.

À l’intersection de la biologie du vieillissement et de l’oncologie thoracique, améliorer la compréhension de l’immunosénescence, c’est aussi ouvrir de nouvelles pistes d’accompagnement et d’espoir pour des malades souvent oubliés des grandes avancées médicales.

Source principales :

• INCa : L’état des lieux des cancers du poumon en France (2023)
• López-Otín et al., Cell (2013) : “The Hallmarks of Aging”
• Ferrara et al., JAMA Oncology (2018) : “Immune checkpoint inhibitors and elderly patients”
• Kirkwood et al., Science (2010) : “Understanding the Odd Science of Aging”
• Daste et al., Cancers (2020) : “Immune checkpoint inhibitors and elderly patients: Real-life experience”
• Zhou et al., Nature (2018) : “Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age”