Immunothérapie et patients âgés : panorama des molécules au service d’une nouvelle ère

Les cancers thoraciques, au premier rang desquels figure le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), touchent majoritairement des personnes de plus de 65 ans. L’arrivée de l’immunothérapie a bouleversé la prise en charge, faisant entrer l’oncologie thoracique dans une nouvelle ère. Mais quels sont, concrètement, les médicaments d’immunothérapie utilisés chez les personnes âgées ? Comment fonctionnent-ils et que sait-on réellement de leur efficacité et de leurs risques dans cette population trop souvent négligée par la recherche clinique ?

Cet article a pour ambition d’offrir un regard précis, nuancé et informé sur les principaux médicaments d’immunothérapie en oncologie thoracique, avec un focus sur leur utilisation chez les séniors, leur mode d’action, les défis spécifiques et les points de vigilance nécessaires à l’accompagnement de ces patients.

Avant d’entrer dans le détail des traitements, il convient de rappeler ce qu’est l’immunothérapie. Elle vise à mobiliser et renforcer les défenses naturelles de l’organisme contre la tumeur, en levant les "freins" qui empêchent le système immunitaire de reconnaître et d’attaquer les cellules cancéreuses.

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, comme ceux ciblant les protéines PD-1, PD-L1 ou CTLA-4, sont les médicaments stars de cette révolution. Ils relèvent, par une modulation fine et ciblée, les "verrous" moléculaires mis en place par la tumeur pour s'échapper de la surveillance immunitaire.

Quels sont alors les principaux médicaments utilisés pour ces mécanismes ?

(Source : Cancer.org, Cancer Society NZ, PubMed)

Les essais pivots (KEYNOTE pour pembrolizumab, CHECKMATE pour nivolumab, PACIFIC pour durvalumab) ont inclus des patients âgés, mais les plus de 75 ans y restent sous-représentés : en moyenne 5 à 15 %. Pourtant, l’incidence des cancers bronchiques après 70 ans atteint 40 % dans les pays industrialisés (Société Française de Pneumologie).

• Effet antitumoral : les taux de survie globale et sans progression ne semblent pas inférieurs chez les patients de 70-80 ans, comparativement aux plus jeunes. Certaines analyses montrent même un bénéfice relatif accru chez les plus âgés, probablement en raison d’un seuil sélectionné de patients en meilleure forme (score de performance ECOG ≤1).
• Toxicités : l’incidence globale des effets secondaires sévères (grade 3-4) est similaire, mais la récupération peut être plus lente et le risque d’effets indésirables auto-immuns (thyroïdite, pneumopathie) potentiellement plus dangereux du fait de comorbidités fréquentes (diabète, BPCO, maladies cardiovasculaires).
• Continuité thérapeutique : la proportion d’interruptions définitives de traitement pour toxicité augmente légèrement avec l’âge (analyse post hoc KEYNOTE-024 : 15 % chez ≥75 ans vs 9 % pour les plus jeunes).

À l’heure actuelle, il n’est pas recommandé de refuser l’immunothérapie à un patient âgé du seul fait de son âge chronologique. C’est la fragilité globale, évaluée par des outils gériatriques adaptés (G8, CIRS-G, CGA), qui guide l’indication (Société Française de Gériatrie).

Le pembrolizumab (Keytruda) a été le premier inhibiteur de PD-1 autorisé en première ligne chez les patients atteints de CBNPC avec expression élevée de PD-L1, puis élargi à d’autres situations. Il est utilisé en monothérapie ou en association avec la chimiothérapie.

• Efficacité : les études KEYNOTE-010, -024, -189, -407 confirment des bénéfices significatifs chez les plus de 65, 70 et même 75 ans.
• Tolérance : l’analyse poolée des essais cliniques n’a pas montré de sur-risque de toxicité particulière chez les patients âgés, hormis une probable majoration des pneumopathies auto-immunes (un enjeu majeur chez les patients avec antécédents respiratoires, très fréquents dans cette classe d’âge).
• Pratique : sa posologie est précise (200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines), sa gestion facilitée en ambulatoire, ce qui est déterminant chez le sujet âgé.

Un point de vigilance réside dans la gestion du suivi : la surveillance rapprochée permet d’anticiper des complications qui, chez le sujet âgé, peuvent rapidement compromettre l’autonomie.

Nivolumab (Opdivo) est utilisé en seconde ligne, puis, dans certaines indications, en première ligne, parfois associé à ipilimumab (CHECKMATE-227).

Les analyses subgroupes des essais CHECKMATE (17, 57, 9LA, 816) indiquent un maintien du bénéfice chez les 70-75 ans, et une tolérance similaire ou à peine supérieure chez les “oldest old”, en particulier s’ils présentent une bonne réserve fonctionnelle.

• Efficacité : une méta-analyse (Zhang X et al., 2021) conclut à une efficacité similaire entre patients ≥65 ans et <65 ans, avec une survie médiane autour de 10 mois en seconde ligne, toutes classes d’âge confondues.
• Données réelles : en pratique, la réactivité du système immunitaire sénescent n’apparaît pas comme un frein absolu à l’efficacité. Cependant, prudence chez les patients polypathologiques.

Durvalumab (Imfinzi) s’impose comme référentiel après chimioradiothérapie du CBNPC localement avancé non progressif. Son essai phare, PACIFIC, a inclus >15 % de patients de plus de 70 ans. Les analyses montrent une amélioration de la survie globale de 29,1 mois (≥65 ans) contre 19,0 mois pour le bras placebo, sans hausse marquée des toxicités auto-immunes. Pour atezolizumab (Tecentriq), la part de patients de plus de 75 ans est faible dans les essais, mais les résultats issus de la vie réelle s’avèrent rassurants : pas de différence marquée de tolérance ni d’efficacité selon l’âge chronologique.

L’ipilimumab (Yervoy), anticorps anti-CTLA-4, est moins fréquemment utilisé seul que dans des associations, notamment chez des patients avec CBNPC à profil particulier. Son utilisation doit être prudente chez les plus de 75 ans, en raison d’un profil de toxicité systémique plus marqué (colite, hypophysite, survenue de troubles immuno-inflammatoires multisystémiques complexes).

• Surveillance accrue : un suivi hépatique et endocrinien régulier est impératif, la récupération étant plus longue chez la personne âgée.
• Cas sélectionnés : rarement en première intention, mais possible en association chez certains patients robustes après évaluation multidisciplinaire.

Il existe à ce jour peu de chiffres publiés sur des cohortes de patients de plus de 80 ans traités par anti-CTLA-4 dans le cancer bronchique.

L’état de santé global du patient âgé guide le choix de la molécule, la surveillance des effets secondaires, et la définition de l’intensité thérapeutique. Certaines spécificités doivent être prises en compte :

• Comorbidités : Les pathologies cardiovasculaires (prévalence de 65 % chez les 75+ ans), le diabète (jusqu’à 20 % dans cette tranche d’âge), l’insuffisance rénale, vont conditionner le suivi et l’éligibilité à certains traitements.
• Poly-médication : Risque d’interactions médicamenteuses (notamment corticostéroïdes, anticoagulants).
• Capacités cognitives et autonomie : Un suivi gériatrique systématique diminue le risque d’effets indésirables sévères et d’hospitalisations évitables (ASCO 2020).

La personnalisation, passant notamment par des réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP), reste la clé d’un traitement efficace, pragmatique et humain chez le patient âgé.

Depuis 2022, de nombreux essais adaptent leur recrutement pour intégrer davantage de patients âgés, voire très âgés (≥80 ans), et développer des critères d’évaluation spécifiques pour cette population. L’inclusion de critères de fragilité, de nutrition, d’autonomie et de qualité de vie devient désormais obligatoire dans plusieurs essais européens et nord-américains (ClinicalTrials.gov).

L’innovation pharmaceutique, avec des anticorps bispécifiques ou conjugués, permettra bientôt d’augmenter la palette des options disponibles en dehors des grandes molécules actuelles. Il reste essentiel d’accélérer le partage des données issues des “vraies vies” et d’offrir, grâce à la concertation et la pédagogie, un accès équitable aux avancées thérapeutiques.

Les progrès sont tangibles : pour la première fois, plus de 25 % des patients de plus de 70 ans avec un cancer bronchique non à petites cellules métastatique étaient encore en vie à 2 ans après le début d’une immunothérapie, selon une analyse européenne de 2023 (Nieder et al., 2023).

La révolution de l’immunothérapie n’a de sens que si elle s’accompagne d’une adaptation à la réalité du sujet âgé : ses attentes, ses doutes, ses possibilités physiques et psychiques, mais aussi ses espoirs. La personnalisation, l’évaluation régulière gériatrique, la concertation entre oncologues, pneumologues, chercheurs en biologie des cancers et équipes de soins de support permettent aujourd’hui à des personnes âgées d’avoir accès à ces traitements innovants, en conservant leur autonomie et leur qualité de vie aussi longtemps que possible.

Faire progresser la recherche, la pratique et l’éthique de l’immunothérapie chez les seniors, c’est, aussi, rendre justice à leur histoire et à leur avenir.