Vieillissement cellulaire : pierre angulaire du risque de cancers thoraciques chez les seniors

Au fil des années, chaque cellule du corps subit des agressions qui endommagent son ADN. Malgré leur capacité de réparation, les cellules pulmonaires accumulent progressivement :

• Des mutations ponctuelles : substitutions de bases qui affectent l’intégrité des gènes, notamment ceux impliqués dans le contrôle de la prolifération cellulaire (comme TP53 — L. Alexandrov, Nature 2013).
• Des délétions ou insertions (altérations structurelles) : fragments d’ADN en moins ou en plus.
• Des remaniements chromosomiques : pertes ou duplications de chromosomes, davantage retrouvées chez les individus âgés (rapport AACR Cancer Progress 2022).

L’exposition à des facteurs environnementaux (tabac, pollution, infections respiratoires, radon) accentue ce phénomène, mais l’âge en soi reste un déterminant majeur d’accumulation de lésions. Le nombre total de mutations somatiques par cellule double environ tous les huit ans dans les cellules pulmonaires (Martincorena, Science 2015).

Normalement, différents systèmes réparent l’ADN dès qu’une anomalie est détectée (par exemple, la recombinaison homologue ou la réparation par excision de bases). Avec l’âge, ces mécanismes deviennent défaillants :

• Diminution de l’efficacité enzymatique : certains acteurs clés, tels que la protéine BRCA1 ou la DNA-polymérase β, voient leur production ou activité chuter chez les seniors. Résultat : plus de mutations persistent et se transmettent lors des divisions cellulaires (Shiloh, N Engl J Med 2012).
• Altération de la régulation du cycle cellulaire : les "points de contrôle" qui préviennent la division de cellules endommagées deviennent moins fiables.

Il suffit de quelques "erreurs" non corrigées sur certains gènes-cibles (oncogènes ou suppresseurs de tumeurs) pour faire le lit de la transformation cancéreuse.

La sénescence désigne l’arrêt définitif du cycle cellulaire d’une cellule. C’est la première ligne de défense anti-cancer : une cellule trop abîmée cesse de se diviser. Mais son accumulation dans le tissu pulmonaire âgé pose problème :

• Ces cellules sénescentes produisent un cocktail de signaux inflammatoires (le SASP : senescence-associated secretory phenotype) qui, à long terme, modifie profondément l’environnement pulmonaire (Campisi, Annu Rev Physiol 2019).
• Les signaux déclenchent parfois une sorte de “bruit” favorisant la survie des cellules précancéreuses voisines.

Les tissus, surchargés de cellules sénescentes, voient leur microenvironnement se transformer : moins propice à la réparation, plus tolérant aux anomalies, parfois même “fertile” pour l’apparition de clones tumoraux.

À chaque respiration, les cellules pulmonaires gèrent un paradoxe : l’oxygène vital génère aussi des radicaux libres, molécules capables d’endommager l’ADN, les protéines et les membranes. Avec l’âge, l’équilibre s’inverse, et le stress oxydatif chronique :

• Augmente la fréquence de mutations cancérigènes (Niki, Br J Cancer 2016)
• Affaiblit les mécanismes de surveillance cellulaire (p53, PARP)
• Favorise une inflammation diffuse du poumon (Benigni, Aging 2011)

Chez les seniors, le niveau de stress oxydatif mesuré dans le liquide pulmonaire est en moyenne deux fois plus élevé que chez les adultes d’âge moyen. Ce terrain favorise la transformation des cellules dites "pré-cancéreuses" en véritables cancers.

Le vieillissement s’accompagne d’une faible mais constante augmentation des marqueurs de l’inflammation : c’est l’inflamm’aging. Les études révèlent que :

• La concentration de cytokines telles que l’IL-6 et le TNF-α augmente dans le sang et le tissu pulmonaire à partir de 60 ans (Franceschi, Nat Rev Immunol 2018).
• Cette “inflammation de fond” a des effets paradoxaux : les cellules immunitaires deviennent moins vigilantes, mais le milieu cellulaire devient propice à la croissance tumorale.

Selon une étude de Yale (Calcinotto, Cancer Discov 2019), la persistance de l’inflammation chronique dans les poumons double le risque de transformation maligne des cellules bronchiques, même chez des non-fumeurs.

Les télomères sont des séquences répétitives situées à l’extrémité des chromosomes. À chaque division cellulaire, ces capuchons raccourcissent. Chez la personne âgée, leur longueur est dramatiquement réduite :

• Le raccourcissement des télomères sert de "compteur" biologique du vieillissement cellulaire.
• Si les télomères deviennent trop courts, ils induisent une instabilité chromosomique — terrain favorable aux cancers (Shay, J Pathol 2016).

Chez les sujets âgés atteints de cancer du poumon, la longueur moyenne des télomères des cellules tumorales est inférieure de 35% à celle des sujets du même âge sans cancer (Hou et coll., Carcinogenesis 2015). Ce marqueur attire l’attention pour des stratégies de prévention et de suivi, mais aussi pour déceler une prédisposition.

Une autre facette clé du vieillissement cellulaire est l’immunosénescence. Ce phénomène désigne le déclin quantitatif et, surtout, qualitatif du système immunitaire avec l’âge. Concrètement, cela se traduit par :

• Diminution du nombre de lymphocytes T naïfs — ces cellules capables d’identifier et d’éliminer de nouvelles cellules tumorales (Yoshikawa, OncoImmunology 2020).
• Moins d’efficience dans la surveillance et l’élimination des cellules cancéreuses émergentes.
• Apparition de cellules « épuisées » (sénescentes aussi !) qui tolèrent la croissance tumorale.

Les thérapies d’immunomodulation, parfois spectaculaires chez le sujet jeune, montrent des résultats beaucoup plus variables chez les patients de 70 ans et plus (ASCO 2023), posant de nouveaux défis en termes de personnalisation des traitements.

L’épigénétique — ces modifications qui régulent l’expression des gènes sans toucher à la séquence de l’ADN — se modifie profondément au fil des années. Plusieurs changements sont particulièrement pertinents dans le contexte pulmonaire :

• Méthylation de l’ADN sur les gènes suppresseurs de tumeurs : cela “éteint” des gènes essentiels pour contrôler la division cellulaire (Jones, Cell 2015).
• Modification des histones, protéines autour desquelles s’enroule l’ADN, qui modifie l’accessibilité des gènes à la transcription.

Des centaines de marqueurs épigénétiques anormaux ont déjà été identifiés dans les tumeurs pulmonaires des patients âgés, certains apparaissant dès les stades précancéreux. Une banque européenne (EPIC, International Journal of Cancer 2022) collecte actuellement ces "signatures", promesses d’outils pour le dépistage ou l’évaluation du pronostic.

La complexité du vieillissement cellulaire, loin d’être une fatalité biologique, ouvre d’immenses portes à l’innovation clinique. Les progrès dans le décryptage des mutations, le ciblage des sénescentes, l’accompagnement immunologique ou l’étude des signatures épigénétiques font évoluer la façon dont l’oncologie thoracique aborde la prévention, le diagnostic et la prise en charge des cancers du poumon liés à l’âge. Un enjeu majeur pour notre société.

: Santé Publique France, Cancer Research UK, Nature Reviews Cancer, J Pathol, Science, Annu Rev Physiol, Br J Cancer, AACR, ASCO, International Journal of Cancer, EPIC Study, N Engl J Med.